Periventrikulær (eller subependymal) heterotopi (PH) er en misdannelse i den kortikale udvikling, der skyldes, at grupper af neuroner ikke kan migrere fra den ventrikulære zone til hjernebarken, hvilket resulterer i ektopiske knuder af gråt stof ved siden af de laterale ventrikler. Ætiologien for PH er heterogen. Mutationer i det X-bundne FLNA-gen findes hos ca. 54 % af kvindelige patienter med klassisk bilateral PH.1 PH er også blevet beskrevet hos patienter med sjældne mutationer i autosomale gener og flere mikrodeletionssyndromer.2 Der er en overvægt af kvinder med X-bundet PH, da tidlig dødelighed er almindelig hos mænd. Selv om den mest almindelige præsentation af X-bundet PH er en fokal anfaldsforstyrrelse, er der beskrevet en række andre neurologiske manifestationer, herunder ordblindhed, let intellektuel funktionsnedsættelse (ID) og slagtilfælde.3-5 Ud over den høje frekvens af læsevanskeligheder har neuropsykologiske test også identificeret forringelser i behandlingshastighed og eksekutiv funktion hos patienter med PH.3

Der er lejlighedsvis blevet rapporteret om PH hos patienter med en række neuropsykiatriske lidelser, herunder skizofreni, depression, angst og autisme.6-9 Her rapporterer vi om fire patienter med neuropsykiatriske præsentationer i forbindelse med PH, hvoraf to havde en mutation i FLNA. Vi fortsætter med at gennemgå den litteratur, der forbinder PH med neuropsykiatrisk sygdom. Vores resultater viser, at PH prædisponerer for en bred vifte af neuropsykiatriske tilstande, og at denne association ikke er specifik for personer med mutationer på FLNA locus.

Patient nr. 1

Denne 22-årige kvinde præsenterede sig med intellektuel funktionsnedsættelse (ID), en autismespektrumforstyrrelse (ASD) og en hurtigt cyklende humørforstyrrelse. Patienten havde ingen tale før 3-årsalderen. I skolen gik hun i en klasse med særlige behov på grund af regne- og læseproblemer. Da hun var 9 år gammel, havde hun mistænkte fraværsanfald. En MR-scanning af hjernen viste omfattende bilateral PH (figur 1 ). PH’en var næsten sammenhængende i begge laterale ventrikler og de forreste horn i begge laterale ventrikler, og der var også knuder i de bageste og temporale horn bilateralt. Betydelige adfærdsproblemer begyndte i ungdomsårene; disse omfattede humørsvingninger, angst, impulsivitet, irritabilitet og konfrontationsadfærd. Hun blev diagnosticeret med mild ID (IQ 61) og en ASD. Hun flyttede mellem flere opholdssteder og udviklede ofte en uhensigtsmæssig intens tilknytning til personalet. Hun kæmpede med sociale interaktioner og havde dårlig forståelse af sociale signaler. Hendes adfærd blev forværret perimenstruelt; hun oplevede paranoide ideer, akutte humørsvingninger, søvnforstyrrelser, mareridt, selvskadende adfærd og blev voldelig. Flere beroligende, antipsykotiske og antiepileptiske lægemidler blev forsøgt, men blev ikke tolereret. Som 21-årig tilbragte patienten flere måneder som indlagt på psykiatrisk afdeling, inden han blev flyttet til et specialiseret plejehjem. Ved sekventering af hendes FLNA-gen blev der fundet en ny missense-mutation, c.331C>G, som forudsagde substitution af en konserveret rest i proteinet (p.Leu111Val). Forældreundersøgelser afslørede, at hendes mor var mosaisk for den samme mutation.

Patient nr. 2

Denne 15-årige pige præsenterede sig med angstproblemer og en ASD. Hendes tidlige tale og motoriske udvikling var normal. Hun havde svær forstoppelse fra spædbarnsalderen og fremefter. En rektal sugebiopsi var normal. Hun nægtede ofte at gå i skole under grundskolen og udviklede flere fobier. Da hun var 11 år, blev hendes angst forværret; hun frygtede at blive kvalt, når hun spiste eller sov. Patienten havde svært ved at kommunikere følelser og brød sig ikke om ændringer i sin rutine. Da hun var 12 år, blev hun diagnosticeret med ASD og mild dyspraksi; hun havde dog akademiske evner over gennemsnittet. Som 14-årig fik hun panikanfald og komplekse partielle anfald. EEG’er viste ingen epileptisk aktivitet, men fandt skærpede bølgeformer over venstre hjernehalvdel. En MR-scanning af hjernen afslørede omfattende bilateral PH (figur 1 ). PH’en var næsten sammenhængende og strakte sig ind i de forreste, bageste og temporale horn i begge laterale ventrikler. Hendes angst og impulsivitet forværredes mod slutningen af hendes sekundære uddannelse. Hun fandt det vanskeligt at omgås jævnaldrende. Hun var let ophidset og var lejlighedsvis fysisk aggressiv over for sine forældre. Hendes angst blev forværret perimenstruelt. Hun udtrykte selvmordstanker, kradsede sig selv og slog hovedet mod en væg, når hun var frustreret. Patienten blev behandlet med fluoxetin, levetiracetam og lavdosis natriumpicosulfat. FLNA-sekventering viste en tidligere observeret de novo 2 basepars de novo-deletion c.7612-3delCT, der forudsagde et frameshift og en for tidlig trunkering af proteinet (p.Leu2537Aspfs*16).

Patient nr. 3

Denne 39-årige kvinde præsenterede sig med intellektuel funktionsnedsættelse (ID) og en akut episode af psykose. Patienten havde en grandtante fra moderen med epilepsi. Patienten blev diagnosticeret med Duane syndrom i spædbarnsalderen. Hendes udvikling var normal indtil 5 års alderen, hvor hun fik generaliserede tonisk-kloniske anfald (GTCS). Efterfølgende havde hun koncentrationsproblemer og blev diagnosticeret med mild ID, men forblev i den almindelige skole. Da hun var 17 år, fik hun fokale motoriske anfald, der involverede hendes højre arm. En MR-scanning af hjernen afslørede flere knuder af PH bilateralt med fremtrædende ventrikler (figur 1 ). PH-knuderne var hovedsageligt i begge laterale ventrikler, med nogle knuder i det højre baghjørne. I voksenalderen boede patienten hos sine forældre, men var selvforsørgende med minimal vejledning. Hun klagede over migræne, blev ængstelig over mindre problemer og havde dårlige evner til at orientere sig i rummet. I en alder af 37 år blev hun pludselig tilbagetrukket, distraheret og meget ophidset. Hun var rastløs, desorienteret, havde brug for hjælp med påklædning og personlig hygiejne og havde brug for at blive ført fra sted til sted. Patientens tale blev stille, usammenhængende og udviste flyvske idéer. Hun klagede over at høre stemmer. Patienten var i begyndelsen for distraheret til at besvare spørgsmål om sin orientering i rum eller tid. Hendes EEG var normalt, og en gentagen MRI-hjerneskanning var uændret. Sekventering og doseringsanalyse af FLNA var begge normale. Patienten blev behandlet med risperidon, og symptomerne blev langsomt forbedret. Antipsykotisk medicinering blev stoppet 1 år efter starten af den psykotiske episode.

Patient nr. 4

Denne 22-årige kvinde præsenterede sig med intellektuel funktionsnedsættelse (ID) og depression. Patienten havde en yngre bror med bipolar lidelse. Hun blev født med 23 uger og 4 dages gestation og tilbragte 4 måneder på neonatal intensivafdeling. I barndommen blev hun diagnosticeret med mild ID, dysleksi, dyspraksi og en mild højre hemiparese. Hun gik i almindelig skole, men havde problemer med opmærksomhed, finmotorik og læsning. Da hun var 13 år gammel, begyndte hun at få migræne, humørsvingninger og lavt selvværd. Som 15-årig tog hun en overdosis smertestillende medicin og fik konstateret en depression. Hun tog flere flere overdoser i de efterfølgende år. Som 16-årig begyndte patienten at opleve episoder uden reaktion, der blev mistænkt for at være fokale anfald. Hun havde også lejlighedsvis generaliserede tonisk-kloniske anfald (GTCS). En MR-scanning af hjernen i en alder af 18 år afslørede bilateral PH (figur 1 ). Der blev set flere knuder af PH i begge laterale ventrikler. Et 24-timers EEG påviste episoder af venstre hjernehalvdel af langsommelighed, der tydede på cerebral dysfunktion, men ingen epileptisk aktivitet. Hun blev behandlet med lamotrigin, pregabalin og venlafaxin. Som 22-årig havde patienten fortsat dårligt humør, humørsvingninger og forstyrret søvn. Hun udviklede milde psykotiske træk, herunder irrationelle tanker, paranoia og visuelle og auditive hallucinationer. Hendes karyotype ud over sekventering og doseringsanalyse af FLNA afslørede ingen abnormiteter.

Diskussion

Neuropsykiatrisk sygdom er en underkendt komplikation af PH. Tidligere kliniske rapporter om patienter med PH har generelt fokuseret på andre neurologiske konsekvenser, såsom kramper, dysleksi og intellektuel funktionsnedsættelse. I modsætning hertil har vi fremhævet den alvorlige indvirkning af adfærdsmæssige og psykiatriske problemer på livet for nogle personer med PH. Vi søgte i litteraturen og fandt i alt 20 andre patienter med PH og en række psykiatriske problemer, der overvejende blev rapporteret som enkelttilfælde (tabel 1). Diagnoserne omfattede psykotisk sygdom,1,6,10-14 depression,7,15,16 angst,8,17 adfærdsproblemer,18-21 attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD),22 og autisme.9 Selv om dette spektrum af lidelser er forskelligartet, tyder disse rapporter på en forbindelse mellem PH og psykiatrisk sygdom. Alderen ved indtræden af psykiatriske symptomer varierede fra barndommen til den sene midaldrende alder, med mange patienter, der præsenterede sig i ungdomsårene eller tidlige voksenår. Inklusive vores fire patienter var der en lille kvindelig overvægt (9M:15F). Omfanget af PH varierede fra enkelte knuder til bilaterale sammenhængende aflejringer. Mindst 11 af patienterne havde yderligere MRI-afvigelser, herunder ventrikulær forstørrelse, cerebellære abnormiteter, skizencephale spalter og kortikale dysplasier. Patienter med betydelige yderligere MRI-afvigelser havde tendens til at have større intellektuel svækkelse.

På trods af disse tilfælde rapporter mangler der robuste epidemiologiske beviser, der forbinder PH og psykiatriske eller adfærdsmæssige forstyrrelser. En undersøgelse, som vurderede MR-hjerneskanninger fra 55 personer med skizofreni og 75 kontroller, rapporterede PH hos kun 1 patient og ingen hos kontrollerne.23 Tilsvarende rapporterede en undersøgelse af MR-hjerneskanninger fra 85 børn med ADHD og 95 sunde kontroller PH hos 2 patienter, men ingen hos kontrollerne.22 Det er fortsat muligt, at PH er et tilfældigt fund hos patienter med almindelige psykiatriske eller adfærdsmæssige problemer. Mange af de rapporterede patienter havde ID (10/24) og/eller en epilepsihistorie (15/24, herunder dem med et unormalt EEG), som er risikofaktorer for psykiatrisk sygdom.24,25 Dette gør det vanskeligt at fastslå, om PH er årsagssammenhæng, eller om de psykiatriske problemer blot var uspecifikke komplikationer af ID og/eller epilepsi. Mindst én af de tidligere rapporterede patienter havde en klar tidsmæssig sammenhæng mellem anfald og forværring af sine adfærdsproblemer.18

Ud over PH er der rapporteret om andre former for neuronal heterotopi hos patienter med neuropsykiatrisk sygdom. Subkortikal grå substans heterotopi er fundet hos patienter med psykose26 og bipolar lidelse.27 En neuropatologisk undersøgelse fandt subkortikale, periventrikulære, hippocampale og cerebellære heterotopier hos autistiske personer, men ikke hos aldersmatchede kontroller.9 Subtile cytoarkitektoniske abnormiteter er også blevet observeret i den entorhinale cortex28,29 og neokortikale hvide substans30-32 hos nogle patienter med skizofreni. Disse fund er særligt interessante i lyset af de nye forbindelser mellem gener, der er involveret i neuronal migration, og fænotyper som f.eks. skizofreni, autisme og dysleksi.33-35 Det er muligt, at nogle PH-patienter har yderligere cytoarkitektoniske abnormiteter, der ligger under opløsningen af den nuværende scanningsteknologi. Dette illustreres af patienten med 22q11.2-deletionssyndrom og PH, som havde flere mikroskopiske heterotopiske knuder i frontallapperne ved post mortem.13

Resultaterne af FLNA-analysen hos vores fire PH-patienter tyder på, at neuropsykiatrisk sygdom ikke er specifik for personer med mutationer på FLNA-lokussen. Vi blev slået af de lignende træk hos de to patienter med FLNA-mutationer, der er beskrevet i denne rapport. Disse omfattede angst, lavt humør, nedsat social interaktion, voldelige udbrud, selvskadende adfærd og perimenstruel forværring af symptomerne. Disse fælles træk kan være tilfældige, men de rejser den interessante mulighed, at FLNA-mutationsbærere med PH kan være særligt tilbøjelige til at have disse problemer. Vores fire tilfælde er imidlertid blevet rapporteret retrospektivt, baseret på gennemgang af deres kliniske journaler. Dette gør det vanskeligt at foretage konsekvente eller omfattende psykiatriske mentale statusundersøgelser. Fremtidigt arbejde på dette område ville drage fordel af prospektiv indsamling af data og anvendelse af formelle diagnostiske kriterier for at se, om specifikke psykiatriske lidelser konsekvent diagnosticeres hos PH-patienter. Kun to tidligere rapporterede PH-patienter med neuropsykiatriske problemer havde FLNA-test: en med bilateral, næsten sammenhængende PH og en historie med depression, hvis sekventering var negativ,15 og en anden med klassisk bilateral PH og episoder af delirium, som havde en bekræftet splejsesteds-mutation.1 Ætiologien af PH var ikke rapporteret i de fleste tilfælde.

Sammenfattende har vi fremhævet neuropsykiatrisk sygdom som en potentiel konsekvens af PH. Klinikere skal være opmærksomme på muligheden for, at patienter med PH præsenteres med adfærdsmæssige og psykiatriske komplikationer. Aspekter af dette forhold er fortsat usikre, især prævalensen af psykiatrisk morbiditet hos PH-patienter, og hvordan adfærdsmæssige træk påvirkes af den underliggende genetiske årsag til PH. I fremtiden vil prospektive, longitudinale undersøgelser af patienter med neuronale migrationsforstyrrelser, der omfatter en systematisk evaluering af deres molekylære ætiologi og en struktureret psykologisk vurdering, være værdifulde for at belyse disse spørgsmål.