INDLEDNING

Beskrivelser af myonekrose (gasgangræn) har været beskrevet i historien siden middelalderen. Bottini var i stand til klart at påvise den bakterielle oprindelse bag denne sygdom i 1871; han var dog ikke i stand til at isolere en forårsagende organisme (Bottini, 1871). Den første af disse organismer blev identificeret i 1877 af Pasteur og Joubert og fik navnet Vibrion septique (Pasteur og Joubert, 1877). I dag er denne organisme, der nu er kendt som Clostridium septicum, en af de seks histotoksiske clostridier, der er i stand til at udløse gasgangræn (clostridial myonekrose) hos mennesker (MacLennan, 1962). Mens de fleste histotoksiske clostridier primært forårsager koldbrand efter kontaminering af et sår eller en skade med sporer eller vegetative celler, er C. septicum en vigtig årsag til ikke-traumatisk gasgangræn og nekrotiserende enterocolitis hos personer med tarmkræft, neutropeni, diabetes, leukæmi og forskellige andre prædisponerende tilstande. Da der ikke kræves noget eksternt traume for at starte denne sygdom, menes det, at infektionen stammer fra en endogen kilde, formodentlig colon.

C. septicum udarbejder forskellige toksiner og virulensfaktorer, som sandsynligvis bidrager til sygdommen. Den første af disse blev opdaget og delvist oprenset i 1944 af Bernheimer og fik navnet alfa-toksin (AT) (Bernheimer, 1944). Mens de dødelige og hæmolytiske aktiviteter i C. septicum blev renset sammen af Bernheimer, blev det ikke bekræftet, at AT var ansvarlig for begge disse aktiviteter, før AT blev renset til homogenitet næsten 50 år senere af Ballard (Ballard et al., 1992). AT sekreteres af C. septicum og har den typiske struktur af et type II-sekretet protein med et 31-residue aminoterminalt signalpeptid-signal. Sekreteret AT har en masse på 46 550 D, og det produceres som et inaktivt protoxin. Som beskrevet nedenfor kræver aktivering af AT spaltning af et aminoterminalt propeptid på 45 aminosyrer. AT er den eneste dødelige faktor, der udskilles af C. septicum, med en rapporteret LD50 på 10 μg kg-1 i mus (Ballard et al., 1992). Ved injektion af renset AT gennemgår mus et chok og dør, hvilket er det samme forløb som hos menneskelige patienter med ikke-traumatisk gasgangræn (Ballard et al., 1992). Det ser således ud til, at AT er hovedårsagen til de choklignende symptomer, der opstår under C. septicum ikke-traumatisk gasgangræn.

Selv om mange clostridiearter producerer toksiner, er AT indtil videre enestående blandt clostridierne. AT blev anset for at have lighed med toksiner fra C. chauvei og C. histolyicum; ingen af disse organismer producerer imidlertid toksiner, der er krydsreaktive med antistoffer mod AT (Ballard et al., 1992). AT er et poredannende toksin, der danner homo-oligomeriske komplekser på cellemembraner bestående af fem til syv monomerer. Dette gør, at det i sin virkning ligner flere ikke-klostridielle bakterietoksiner, herunder Staphylococcus aureus alfa-hæmolysin (Gouaux et al., 1997), cytotoksinet fra Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al., 1994), den beskyttende antigenkomponent i miltbrandtoksin (Benson et al., 1998), enterolobin fra det brasilianske træ Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) og aerolysin fra Aeromonas hydrophila (Howard og Buckley, 1985). Den primære struktur af AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) viste slående sekvenslighed med aerolysin (72% lighed, 27% identitet) (Ballard et al., 1995).

Baseret på ligheden mellem dets primære struktur og dets funktionelle karakteristika med aerolysin, tilhører AT nu den lille og usædvanlige klasse af aerolysinlignende cytolytiske toksiner. Den aerolysinlignende familie af cytolytiske toksiner er ny blandt alle poredannende toksinfamilier, idet den indeholder medlemmer fra en Gram-positiv bakterie (AT fra C. septicum), en Gram-negativ bakterie (aerolysin fra Aeromonas hydrophila) og en eukaryote organisme (enterolobin fra frø af det brasilianske træ. contortisiliquum). Desuden tyder den nylige opløsning af krystalstrukturen af C. perfringens epsilontoksin på, at det er det nyeste medlem af denne toksinfamilie (Cole et al., 2004; kapitel 35, dette bind). Til dato er denne toksinfamilie den mest fylogenetisk forskelligartede familie af poredannende toksiner. Medlemmerne af denne familie udviser en høj grad af sekvensmæssig lighed med aerolysin (27 % med AT, 36 % med enterolobin); der er imidlertid ingen betydelig sekvensmæssig homologi mellem AT og enterolobin eller epsilontoksin. Lighederne i struktur og funktion mellem AT og aerolysin har givet en vigtig ressource til undersøgelse af strukturen og mekanismen i denne toksinfamilie.