Mu Opioidreceptorer i én hjerne region bidrager til Naloxone Aversion
Denne undersøgelse viste, at:
- Mus, der er genetisk manipuleret til at mangle mu-opioidreceptorer i den mediale habenula, var mindre følsomme over for de ubehagelige virkninger af opioidantagonisten naloxon og viste færre naloxoninducerede abstinenssymptomer.
- De modificerede mus oplevede stadig de normale lokomotoriske, smertelindrende og belønnende virkninger af morfin.
Mu-opioidreceptorer (MOR’er) er kendt for at formidle opioidstoffers behagelige og forstærkende virkninger. En NIDA-sponsoreret undersøgelse af Dr. Laura-Joy Boulos fra McGill University Douglas Research Centre og hendes kolleger fandt for nylig, at MOR’er placeret på visse celler i hjernens “aversioncenter”, den mediale habenula, også kan regulere ubehagelige, eller aversive, virkninger. Forskerne viste, at disse MOR’er var ansvarlige for adfærd og abstinenssymptomer, der blev fremkaldt af opioidantagonisten naloxon.
“Dette er en meget ny rolle for MOR, der klassisk er kendt som en belønningsfremmende receptor gennem disinhibering af dopaminneuroner på niveauet af mesolimbiske netværk”, forklarer undersøgelsens senior investigator, Dr. Brigitte Kieffer. “Vores data viser, at denne receptor også ville begrænse aversion på niveauet af et andet hjernekredsløb, der involverer habenula, hvilket tyder på, at MOR ikke kun er ‘pro-belønning’, men også ‘anti-aversion'”, tilføjer hun.
Den mediale habenula er et hjerneområde, der er centralt involveret i behandling af ubehagelige oplevelser. Alligevel har denne region også den højeste tæthed af MOR’er i hjernen, som generelt behandler belønningsrelaterede signaler. For at undersøge, om MOR’er også er involveret i behandling af aversion, brugte forskerholdet en målrettet genetisk manipulation i mus til at slette MOR’er fra en undergruppe af neuroner, der hovedsageligt findes i den mediale habenula. MOR-ekspressionen i alle andre hjerneområder forblev intakt. Efterfølgende blev både de modificerede mus og mus, der fungerede som kontrolmus, som udtrykte MOR’er normalt i hele hjernen, behandlet med morfin og/eller dets antagonist, naloxon, og deres reaktioner på begge stoffer blev analyseret.
Morfin havde de samme adfærdsmæssige og smertelindrende virkninger hos de modificerede mus som i kontrolgruppen, og alle dyrene oplevede morfinets belønnende virkninger (se figur 1). Reaktionerne på naloxon var imidlertid forskellige mellem de to grupper. I modsætning til kontrolgruppen undgik musene, der manglede MOR’er i den mediale habenula, ikke længere det sted, hvor de havde fået naloxon (et mål for naloxons aversive virkning). Desuden udviste de morfinafhængige modificerede mus færre fysiske tegn på naloxoninduceret tilbagetrækning (se figur 2). Kieffer forklarer: “Det betyder, at en stor del af naloxons aversive virkning finder sted på MOR-niveauet i habenulaen i hjernen.”
Men hvordan præcist bidrager MOR’er i den mediale habenula til samspillet mellem belønnende og aversive virkninger? Forskellige hjerneområder tildeler værdi til miljømæssige stimuli ved at bestemme, om stimuli er belønnende og bør nærme sig eller er aversive og bør undgås. Blandt disse regioner koder den mediale habenula for aversive oplevelser. Forskerne ved også, at MOR-aktivering som hovedregel hæmmer neuronal aktivitet. Dr. Kieffer og hendes hold opstillede derfor den hypotese, at MOR’er i habenula normalt hæmmer aktiviteten af habenulære neuroner og holder denne hjernestruktur så inaktiv som muligt. Dette ville begrænse aversion eller aversive tilstande (se figur 3).
Selv om der er klare forskelle mellem hjernen hos mus og mennesker, er det kendt, at den menneskelige habenula har indflydelse på stofmisbrug. Derfor kan resultaterne af denne undersøgelse også have betydning for aversion fremkaldt af naloxon hos mennesker.
Denne undersøgelse blev støttet af NIDA-bevilling DA005010.
Billedtekst og tekstbeskrivelse af figur 1
Billedtekst – (Top) For at måle de smertelindrende virkninger af morfin målte forskerne, hvor længe dyrene ville lade deres hale ligge i varmt vand, før de trak den tilbage med og uden morfinbehandling. (Nederst) For at bestemme morfinens belønnende virkninger beregnede de en score for betinget stedpræference (CPP), der afspejler, hvor meget mere af deres tid dyrene tilbragte i et område, hvor de tidligere havde fået morfin. For begge målinger var der ingen signifikante forskelle mellem mus med og uden habenulære MOR’er
Tekstbeskrivelse – De to grafer illustrerer den rolle, som MOR’er i den mediale habenula spiller i formidlingen af morfinets smertelindrende og belønnende virkninger. Grå kurver og søjler angiver kontrolmus med intakte MOR’er; blå kurver angiver mus uden MOR’er i habenula. (Øverst) Linjediagrammet viser de smertelindrende virkninger af morfin og saltvand hos mus med og uden MOR’er i habenula over tid. Dyrene blev behandlet med saltvand (åbne symboler) eller morfin (lukkede symboler) Den vandrette x-akse viser behandlingsdage fra 1 til 5; den lodrette y-akse viser smertelindring udtrykt som den tid, hvorefter musene trækker halen tilbage fra varmt vand fra 0 til 10 sekunder. For saltvandsbehandlede mus med eller uden MORs var tiden til tilbagetrækning af halen på alle dage ca. 2 sekunder. Morfinbehandlede kontrolmus trak deres hale tilbage efter ca. 10 sekunder på dag 1, ca. 9 sekunder på dag 2 og 3, ca. 5,5 sekunder på dag 4 og ca. 3 sekunder på dag 5. Tilsvarende trak morfinbehandlede mus uden MOR’er deres hale tilbage efter ca. 7,5 sekunder på dag 1, ca. 8 sekunder på dag 2, ca. 2,5 sekunder på dag 3, ca. 4,5 sekunder på dag 4 og ca. 3 sekunder på dag 5. (Nederst) Morfinens belønnende virkninger blev bestemt ved hjælp af en betinget stedpræference (CPP) score, der afspejler, hvor meget mere af deres tid dyrene tilbragte i et område, hvor de tidligere havde modtaget morfin. Den lodrette y-akse viser CPP-score på en skala fra 0 til 30. For saltvandsbehandlede kontrolmus (venstre søjle) var CPP-score ca. 1, for morfinbehandlede kontrolmus (anden søjle fra venstre) var den ca. 24, for saltvandsbehandlede mus uden MOR (anden søjle fra højre) var den ca. 4, og for morfinbehandlede mus uden MOR (højre søjle) var den ca. 22.
^ Tilbage til toppen
Billedtekst og tekstbeskrivelse af figur 2
Billedet – (Top) For at bestemme naloxons aversive virkninger beregnede forskerne en betinget stedsaversion (CPA) score, der afspejler, hvor meget mindre af deres tid morfin-naive og morfin-afhængige dyr tilbragte i et område, hvor de tidligere havde fået naloxon. For både naive og morfinafhængige mus viste de dyr, der manglede MOR’er, signifikant reduceret aversion sammenlignet med kontroldyr. (Nederst) Sværhedsgraden af naloxoninduceret abstinenser blev bestemt som en global score, der omfattede flere abstinenssymptomer. Dyr, der mangler habenulære MOR’er, havde en signifikant lavere global lavere tilbagetrækningsscore (dvs. de udviste færre tilbagetrækningssymptomer) end kontroldyrene.
Tekstbeskrivelse – De to grafer illustrerer den rolle, som MOR’er i den mediale habenula spiller i formidlingen af aversionen mod naloxon og naloxoninducerede abstinensvirkninger. Grå kurver og søjler angiver kontrolmus med intakte MOR’er, blå kurver angiver mus uden MOR’er i habenula. (Øverst) Søjlediagrammet viser forholdet mellem MOR-status og naloxons aversive virkninger, som blev bestemt ved hjælp af en konditioneret stedsaversion (CPA) score, der afspejler, hvor meget mindre af deres tid dyrene tilbragte i et område, hvor de tidligere havde fået naloxon. Den lodrette y-akse viser CPA-score på en skala fra +10 til -40. For morfin-naive kontrolmus (venstre søjle) var CPA-score efter behandling med 10 mg/kg naloxon ca. -35, og for morfin-naive mus uden MOR’er i habenula (anden søjle fra venstre) var den ca. -10. For morfinafhængige kontrolmus (anden søjle fra højre) var CPA-score efter behandling med 25 mg/kg naloxon ca. -30, og for morfinafhængige mus uden MOR’er i habenulaen (højre søjle) var den ca. -15. (Nederst) Linjediagrammet viser forholdet mellem MOR-status og naloxoninduceret tilbagetrækning. Den vandrette x-akse viser tiden efter naloxonadministration i minutter fra 0 til 20; den lodrette y-akse viser sværhedsgraden af tilbagetrækning udtrykt som en global tilbagetrækningsscore på en skala fra 0 til 30. For kontrolmusene var den samlede tilbagetrækningsscore ca. 6 efter 0 minutter, ca. 19 efter 5 minutter, ca. 22 efter 10 minutter, ca. 16 efter 15 minutter og ca. 16 efter 20 minutter. For mus uden MOR’er i habenulaen var den globale tilbagetrækningsscore ca. 7 ved 0 minutter, ca. 13 ved 5 minutter, ca. 15 ved 10 minutter og ca. 13 ved 15 og 20 minutter.
^ Tilbage til toppen
Tekstbeskrivelse af figur 3
Figuren viser en foreslået model for, hvordan MOR’er i den mediale habenula regulerer de aversive og tilbagetrækningsinducerende virkninger af naloxon. Store orange ovaler repræsenterer den mediale habenula. Grå figurer med en cirkulær udskæring repræsenterer MOR’erne, blå cirkler repræsenterer opioider, og grønne cirkler repræsenterer naloxon. Blå pile, der peger nedad, illustrerer virkningerne af hændelser i den mediale habenula på aversion og abstinenssymptomer, idet pilens bredde afspejler aversion/abstinenssymptomers sværhedsgrad. Det venstre panel illustrerer den normale situation med opioider, der binder sig til og aktiverer MOR’erne. Dette hæmmer den neuronale aktivitet i den mediale habenula, hvilket resulterer i reduceret aversion. Det midterste panel illustrerer virkningen af naloxon. Naloxon binder sig til MOR’erne og fortrænger opioiderne. Dette inaktiverer MOR og opretholder den neuronale aktivitet i den mediale habenula, hvilket resulterer i høj aversion og abstinenssymptomer. Det højre panel illustrerer virkningerne, når cellerne mangler MOR’erne. Naloxon og opioider kan ikke binde sig, og naloxon kan ikke fremkalde sine aversive virkninger. Dette resulterer i mindsket aversion og færre abstinenssymptomer.
^ Tilbage til toppen