T-celler er de cirkulerende soldater i vores adaptive immunsystem, hvilket eksemplificeres af deres evne til at skelne de minimale forskelle mellem de selv- og ikke-selv-antigener, der typisk findes på tumorer. T-celler er de primære mål i nyere terapeutiske metoder til immunterapi som f.eks. immunkontrolpunktblokade og adoptiv T-cellebehandling. Mens checkpoint-blokade ved at frigive “immunosuppressive bremser” forynger “udtømte” endogene T-celler for at fremkalde effektive antitumorresponser, er adoptiv T-cellebehandling afhængig af infusion af veludstyrede T-celler (supersoldater) for at helbrede tumorer. Som sådan er det afgørende for dens kliniske succes, hvordan man producerer terapeutisk velegnede T-celler til at overvinde det barske tumormikromiljø.

Gurusamy et al. udvalgte ved at foretage en systematisk litteraturgennemgang og elegant udformede eksperimenter celleudvidelse, hukommelseslignende egenskaber og lave mængder af reaktive oxygenarter (ROS) og γH2AX (en aflæsning af DNA-skader) som væsentlige egenskaber ved terapeutisk effektive antitumor-T-celler. For at berige disse fænotyper i T-celler brugte de CRISPR-Cas9 til at slette kinaser med vedvarende aktivitet nedstrøms for T-celle receptor (TCR)-signalering. Det er interessant, at blandt de 25 målrettede kinaser var sletning af p38α-kinase den eneste effektive modulation, der kunne forbedre alle fire egenskaber. De anvendte farmakologisk hæmning af p38α (p38αi) og observerede, at p38αi fænokopierede genetisk sletning af p38α med hensyn til at forbedre de førnævnte fænotyper af T-celler, især i CD8+ T-celler. Endelig indarbejdede de p38αi i deres protokol for hurtig ekspansion af humane T-celler i klinisk skala samt i genereringen af tumorantigen-specifikke T-celler, herunder αCD19 CAR-T-celler. Deres resultater viste, at p38αi førte til øget celleoverlevelse og hukommelses-T-celle-associerede markører samt øget effektorfunktion. Vigtigst er det, at ex vivo p38αi-forkonditionerede T-celler ved overførsel til tumorbærende mus markant undertrykte tumorvækst og forbedrede musenes overlevelse, hvilket banede vejen for klinisk relevante interventioner.

Trods disse spændende resultater er der behov for yderligere oplysninger. I betragtning af at p38α er en central kinase, der overfører signaler fra TCR-stimulering, som er afgørende for T-celleaktivering og -funktion, ville det være interessant at bestemme, hvordan p38αi driver T-celleudvidelse og effektorfunktioner. Med henblik herpå bør det undersøges, om de to andre centrale signalveje såsom PI3K-AKT-mTOR og NF-κB, der ligger nedstrøms for TCR-signalering, er involveret. Yderligere forståelse af, hvorfor p38αi fortrinsvis påvirker CD8+ T-celler, kan afsløre vigtige terapeutiske indsigter for adoptiv immunterapi.