Abstract

Honning har været betragtet som et middel til sårheling siden oldtiden. Der er imidlertid endnu ikke tilstrækkelige understøttende robuste randomiserede forsøg og eksperimentelle data til fuldt ud at acceptere honning som et effektivt medicinsk produkt i sårbehandling. Manukahonning er blevet hævdet at have terapeutiske fordele i forhold til andre honninger. For nylig er det blevet dokumenteret, at manukahonningens udprægede antibakterielle aktivitet i det mindste delvist skyldes reaktivt methylglyoxal (MG). Koncentrationen af MG i manukahonning er op til 100 gange højere end i konventionel honning. MG er et potent protein-glyceringsprodukt og en vigtig forløber for avancerede glycation end products (AGE’er). MG og AGE’er spiller en rolle i patogenesen for nedsat diabetisk sårheling og kan ændre strukturen og funktionen af målmolekyler. I denne kommentar beskrives bekymringen for, at MG i manukahonning kan forsinke sårheling hos diabetespatienter. Der er behov for yderligere detaljeret forskning for fuldt ud at belyse honning/afledt MG’s rolle i helingen af diabetiske sår. Vi går ind for randomiserede kontrollerede forsøg for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af manukahonning i denne population.

1. Indledning

Forekomsten af diabetes er hastigt stigende på verdensplan. Forekomsten af diabetiske fodsår er en alvorlig komplikation, som påvirker patienternes livskvalitet negativt. Blandt personer, der er diagnosticeret med diabetes mellitus, er prævalensen af fodsår 4-10 % . Behandlingen af fodsår er langvarig og intensiv og forbundet med høje omkostninger. Der er udviklet forskellige metoder til behandling af diabetiske sår, herunder aktuelle sårplejebehandlinger.

De nuværende terapeutiske produkter, der anvendes i vid udstrækning til sårbehandling, såsom sølvsulfadiazin, hydrogel-, hydrokolloid- og alginatforbindinger imprægneret med sølv, er generelt anerkendt som værende nyttige til kontrol af bakterielle infektioner. Den øgede anvendelse af ionisk sølv i forbindelse med sårpleje har givet anledning til en vis bekymring med hensyn til udvikling af bakteriel resistens . Sølvresistens er allerede blevet dokumenteret hos bakterieisolater, herunder Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium og Acinetobacter baumani .

Med stigende hyppighed retter den moderne medicin opmærksomheden mod naturprodukter med antimikrobiel aktivitet og deres anvendelse i klinisk praksis. De vigtigste argumenter for at anvende naturprodukter som honning, aloe vera eller curcumin er de lave omkostninger og fraværet af risiko for antimikrobiel resistens i forhold til konventionelle sårplejeprodukter. Desuden er nogle af de naturlige behandlingsformer som f.eks. maddikeudrensningsterapi og phageterapi for nylig blevet genundersøgt for deres potentielle anvendelighed til behandling af sår, der er vanskelige at helbrede.

2. Honning som et traditionelt antimikrobielt middel

Historisk set er honning blevet anvendt til behandling af et bredt spektrum af sår. Det er veldokumenteret, at honning kan virke som et antimikrobielt og antioxidativt middel samt som en immunmodulator med både pro- og antiinflammatoriske virkninger (figur 1). Nyere forskning har koncentreret sig om den antimikrobielle aktivitet af forskellige typer honning snarere end om dens virkning på sårheling . Honning fra Leptospermum spp. (manuka) er blevet hævdet at have terapeutiske fordele i forhold til andre honningtyper . Manuka-honning udviser en bemærkelsesværdig antimikrobiel aktivitet, som ikke kan tilskrives den tilstedeværende peroxid . Det er dokumenteret, at manukahonningens udprægede antibakterielle aktivitet direkte stammer fra det methylglyoxal (MG), som den indeholder . Honning, der er udvundet af denne specifikke plante i New Zealand og Australien, har givet anledning til Medihoney – en meget anvendt medicinsk honning. George og Cutting sammenlignede følsomheden af 130 kliniske isolater over for denne medicinske honning. De påviste, at manukahonning er effektiv mod en bred vifte af mikroorganismer, herunder multiresistente stammer . I en meget nylig undersøgelse er det blevet rapporteret, at manukahonning har antimikrobiel aktivitet mod kliniske isolater af Campylobacter spp. Sammen med MG virker hydrogenperoxid, flavonoider og aromatiske syrer, der findes i naturlig honning, også som antimikrobielle stoffer.

Figur 1

Hovedejendomme ved manukahonning til behandling af diabetiske mavesår. Den sorte pil repræsenterer kendt virkning, de hvide pile repræsenterer hypotetiske virkningsmekanismer. MG: methylglyoxal; AGE’er: avancerede glycation end products; MRJP1: major royal jelly protein 1.

3. Klinisk dokumentation for brugen af honning til behandling af kroniske sår

Fundene fra dyreforsøg og fra flere randomiserede kliniske forsøg med mere end 2000 deltagere har givet overbevisende beviser for, at honning kan fremskynde sårheling . På den anden side er kvaliteten af de rapporterede forsøg varierende, og de hidtidige beviser støtter kun honning som behandling af lette til moderate overfladiske og delvise tykkelsesforbrændinger . Forfatterne til en nyere systematisk gennemgang hævder, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation til at styre den kliniske praksis for andre sårtyper . Jull og medarbejdere konstaterede, at honningimprægnerede forbindinger ikke forbedrede helingen af venøse sår signifikant efter 12 uger sammenlignet med sædvanlig behandling . Desuden forbedrede disse forbindinger ikke signifikant tiden til heling, ændringen i sårareal, infektionsforekomsten eller livskvaliteten. På den anden side tyder to meget nyere kliniske forsøg på, at helingstiden og infektionsforekomsten efter behandling med honning er reduceret sammenlignet med konventionel behandling, og resultaterne har klinisk betydning . Den største begrænsning i ovennævnte to forsøg er, at antallet af patienter, der blev rekrutteret til inklusion, var utilstrækkeligt til at opnå statistisk signifikans.

Manuka-honning er den type honning, der oftest undersøges i randomiserede kontrollerede undersøgelser. Seks forsøg (n = 701) rekrutterede deltagere med kroniske sår, hvoraf tre af dem rekrutterede deltagere med bensår . I alle tre forsøg blev der anvendt manukahonning som forbinding. Deltagere med diabetes i fortiden blev udelukket fra to forsøg . Selv om diabetiske deltagere med venøse sår ikke blev udelukket i det resterende forsøg , blev effekten af manukahonning i behandlingen af sår hos patienter med diabetes ikke specifikt undersøgt.

Non-manukahonning blev for nylig sammenlignet med povidon-jod i behandlingen af Wagner type II diabetiske fodsår . Sårheling var ikke signifikant forskellig i de to grupper, og forfatterne udledte, at honningforbinding udgør et sikkert alternativt forbindingsmiddel til behandling af diabetiske fodsår. Eddy og Gideonsen rapporterede desuden et tilfælde, hvor almindelig honning blev anvendt på patientens diabetiske sår i hæl og forfod for at undgå amputation af benet. Der opstod granulationsvæv inden for 2 uger, og sårene helede i løbet af 6-12 måneder.

Den virkning, som forskellige honningtyper har på helingen, er ikke blevet sammenlignet in vivo i hverken dyre- eller menneskemodellen. Det ville være interessant at sammenligne effektiviteten af forskellige typer honning i randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med rekruttering af deltagere med diabetiske sår. Det er blevet beskrevet, at slovakisk skovhonning har sammenlignelig antibakteriel aktivitet med manukahonning mod nosokomiale og hudpatogener in vitro.

4. Methylglyoxalkoncentrationer i honning

MG og andre dicarbonylsyrer er blevet identificeret i en række fødevarer og drikkevarer, herunder vin , øl , brød , soja og honning . MG i manukahonning stammer fra den ikke-enzymatiske omdannelse af dihydroxyacetone, som forekommer i store mængder i nektaren . Frisk produceret manukahonning indeholdt et lavt indhold af MG (139-491 mg kg-1), men under opbevaring ved 37 °C steg indholdet. MG-indholdet i honning med flere blomster er lavt og varierer fra 0,4 til 5,4 mg kg-1 . I to undersøgelser blev der rapporteret om høje MG-niveauer i manukahonning, henholdsvis fra 48 til 743 mg kg-1 og 189 til 835 mg kg-1 . Det er blevet foreslået, at koncentrationer af MG på over 150 mg kg-1 er direkte ansvarlige for de karakteristiske antibakterielle egenskaber ved manukahonning .

5. Biologiske egenskaber ved MG og AGE’er

1,2-dicarbonylforbindelser, herunder MG, glyoxal og 3-deoxyglucoson, dannes enten endogent ved cellemetabolisme, glukoseoxidation og lipidperoxidation eller ved nedbrydning af kulhydrater i fødevarer og drikkevarer. Stærkt reaktive dicarbonyler angriber lysin-, arginin- (Arg) og cysteinrester af langlivede proteiner, såsom kollagener, for at danne irreversible AGE’er, der forårsager ændringer i kollagenets patofysiologi, som resulterer i en forstyrrelse af den normale kollagenmatrixremodellering .

AGE’er er komplekse, heterogene molekyler, der forårsager krydsbinding af proteiner, udviser brunfarvning og genererer fluorescens . Ikke alle AGE’er er blevet identificeret, og de mekanismer, der ligger til grund for deres dannelse, er fortsat uklare. AGE’er udøver deres virkning enten direkte eller gennem et receptorsystem, der omfatter to typer AGE-receptorer på celleoverfladen . Det er blevet konstateret, at en stor del af AGE’erne og deres forstadier i kroppen stammer fra eksogene kilder .

MG-inducerede modifikationer af Arg-rester i kollagen kunne være en nøglefaktor i den forringede nedbrydning af kollagen, der fremmer fibrose i kroniske vævsinfektioner . Interessant nok øgede MG den tilsyneladende molekylvægt af kollagen, hvilket tyder på øget kollagen tværbinding . MG ændrer også strukturen og funktionen af mange vigtige immunologiske proteiner og enzymer og reducerer effektiviteten af det perifere immuncellesvar fra blodet . Indgivelse af MG til rotter forårsagede alvorlige negative ændringer i de kutane kar, hvilket tyder på nedsat perifer perfusion som følge af en forringet mikrocirkulation . Endvidere observerede forfatterne, at sår i MG-behandlede rotter ikke kunne levere aktivt migrerende celler fra perifere regioner.

Behandling af humane hudfibroblaster med 400 M MG i tidlig passage resulterer i accelereret aldring og fremkomsten af senescent fænotype .

6. MG’s og AGE’ernes rolle i forringelse af diabetisk sårheling

Det omfang af MG-skader ved diabetes er enormt, fordi MG er i stand til at danne addukter på protein, lipoproteiner og DNA’er på ethvert sted, hvor dets koncentration er høj. Det er også blevet foreslået, at MG-glykation kan være en forbindelse mellem diabetes og infektionsmodtagelighed . MG-inducerede immunskader kan muligvis udgøre en forbindelse mellem hyperglykæmi og diabetesrelateret infektionsrisiko .

Data fra nyere eksperimentelle undersøgelser tyder på, at ikke kun MG, men også AGE’er kan spille en rolle i patogenesen af nedsat diabetisk sårheling og kan have særskilte konsekvenser for immuniteten . Øget AGE-akkumulering sammen med ekspression af deres receptorer er forbundet med dannelse af diabetiske ateromatøse læsioner, hvilket udløser deres destabilisering, forringer iskæmi-induceret neovaskularisering og dannelse af kollaterale cirkulationer, udvider kar ekstracellulær matrix og forstyrrer ekspressionen af endothelial nitrogenoxidsyntetase .

Akkumulationen af AGE’er i den ekstracellulære matrix forårsager aberrant krydsbinding, hvilket resulterer i nedsat karelasticitet. Det er også blevet vist, at keratinocytmigration hæmmes af AGE-akkumulering under højglukoseforhold . Ved diabetes kan AGE’er øge aktiviteten af neutrofiler med ændringer i den cellulære biologiske adfærd, hvilket kan være en af hovedårsagerne til kronisk inflammation . Det vedvarende inflammatoriske respons opstår efter interaktion mellem AGE’er og deres receptorer og frigivelse af proinflammatoriske mediatorer såsom tumornekrosefaktor α og produktion af destruktive matrixmetalloproteinaser, som begrænser sårlukningen . Desuden har Goova et al. vist, at blokering af receptorer for AGE’er genopretter nedsat sårheling hos diabetiske mus.

7. Konklusion

En række randomiserede kliniske forsøg tyder på, at honning af medicinsk kvalitet fremmer sårheling, men de fleste af dem har ikke omfattet diabetiske patienter med kroniske bensår, og næsten tre fjerdedele af de kliniske forsøg har fokuseret på brugen af honning til akutte sår, især forbrændinger. Generelt er reparation af vævsskader i forbindelse med diabetisk fodsygdom ledsaget af flere patofysiologiske mekanismer. Da manukahonning indeholder høje niveauer af MG, spekulerer vi på, at patienter med diabetes kan være i risiko på grund af enten den direkte negative virkning af MG på celler og komponenter i såret eller den indirekte dannelse af AGE’er, som kan forringe sårhelingsprocessen.

Vi mener, at honning er et effektivt alternativt forbindingsmiddel til behandling af mange typer kroniske sår. MG kan dog have en skadelig virkning på diabetiske sår. Der er behov for yderligere forskning for fuldt ud at belyse effekten af honningafledt MG i behandlingen af diabetiske sår. Desuden bør honning med varierende niveauer af MG underkastes randomiserede sammenlignende kliniske forsøg til behandling af diabetiske sår.

Akkreditering