Resultater

Incidens

Vi har kendskab til 29 CDG-Ia-patienter i Danmark, hvoraf 17 blev født mellem 1990 og 1998, svarende til en incidens på 1 pr. 41 000 nyfødte (alle genotyper inkluderet). Femogtyve af de 29 børn havde genotypen R141H/F119L, svarende til en incidens på 1 pr. 47 000 nyfødte. I denne beregning blev hvert sæt enæggede tvillinger regnet som én patient.

KLINISK FENOTYPE

Medmindre andet er angivet, er de to børn, der døde som nyfødte, udelukket fra de følgende analyser af kliniske manifestationer.

NEONATALT FORLØB

22 patienter, der blev født til termin, havde normal fødselsvægt og længde; gennemsnitlig SDS for vægt og længde var henholdsvis -0,3 (SD = 2) og 0 (SD = 2). Tre for tidligt fødte nyfødte (en patient med en gestationsalder på 36 uger og et sæt tvillinger med en gestationsalder på 35 uger) havde passende vægt og længde. Seks børn havde Apgar-scoringer på mindre end otte på et minut. Disse og yderligere 15 børn blev indlagt på hospitalet som nyfødte på grund af cyanose, åndedrætsbesvær, hypoglykæmi, dysmorfiske træk, ødemer, sløvhed, ernæringsproblemer og/eller manglende trivsel.

To børn døde som nyfødte. Den ene patient udviklede tromboemboli i abdominal aorta og den almindelige arteria iliaca efter kateterisation af navlekarterien; han døde som 10 dage gammel under en hjertekateterisation. En anden nyfødt døde som følge af en ruptur af tentorium cerebelli.

GASTROINTESTINAL SYMPTOMS

Alle 23 patienter havde alvorlige ernæringsproblemer i de første to leveår. De viste ringe interesse for at blive ammet eller tage en flaske, var sent ude med at spise med ske og sent ude med at spise fast føde. Ernæringsvanskeligheder gav anledning til nasogastrisk sondeernæring hos 11 børn og anlæggelse af en gastrostomi hos et barn. Manglende trivsel var fremtrædende i det tidlige liv. I en alder af 7 måneder var den gennemsnitlige SDS for vægt -3,0 (SD = 2), og den gennemsnitlige SDS for længde var -2,4 (SD = 2). Omfattende longitudinelle vækstdata vil blive rapporteret separat. Opkastninger og diarré var fremtrædende (tabel 1), især i forbindelse med interkurante infektioner.

NEUROLOGISKE FUND

Hovedforsinkelse og dårlig visuel fiksering gjorde udviklingsforsinkelse tydelig hos alle 23 patienter før 6 måneders alderen. Hypotoni, ataksi, perifer muskelatrofi og manglende dybe senereflekser var ensartede fund. Computertomografi (CT) eller MRT af hjernen var normal hos to patienter, der blev undersøgt før 4 måneders alderen, men 18 børn, der blev undersøgt efter 3 måneders alderen, havde cerebellar atrofi. Ti børn havde også supratentorial atrofi (kortikal og/eller central). De to patienter uden cerebellar atrofi blev hver kun undersøgt ved CT én gang, henholdsvis i en alder af 2 dage og 4 måneder. Hos otte ud af 10 patienter viste efterfølgende billeddannelse en måned til syv år senere en progression af cerebellar atrofi, og fire patienter havde progression af supratentorial atrofi. Det centrale nervesystem var makroskopisk normalt hos de to børn, der døde som nyfødte. Der forelå målinger af hovedets omkreds fra 22 børn. Den gennemsnitlige hovedomkreds SDS faldt fra nul til -1,9 SD fra 3 måneders til 5 års alderen. Feberkramper var meget hyppige (tabel 1). Gennemsnitsalderen ved første hændelse var 17 måneder (interval 3-53 måneder). Der opstod feberkramper hos 13 børn, hvoraf otte havde tilbagevendende kramper. Der var ingen præponderance af nogen type krampeanfald. De observerede typer omfattede generaliserede anfald (tonisk-kloniske, atoniske og absente anfald) og fokale anfald (simple og komplekse partielle anfald). Tre børn led af tilbagevendende migrænelignende hovedpine.

STROKE-lignende episoder

Stroke-lignende episoder med hemiplegi og/eller koma i mere end 24 timer var forekommet hos 52 % af patienterne. Gennemsnitsalderen ved første hændelse var 3,6 år (interval 0,6-8,8 år). De fleste af disse episoder optrådte i forbindelse med feber og kramper. Seks patienter havde mere end én episode. CT af hjernen udført under slagtilfælde lignende sygdomme afslørede ikke fokal patologi (n = 5). Hemiplegien aftog over perioder fra to dage til seks måneder. Et barn havde permanent tab af færdigheder efter en slagtilfælde-lignende episode i en alder af 10 år.

HEPATISK DYSFUNKTION

Hepatomegali (leverrand mere end 3 cm under højre costalrand) blev observeret hos 48 % af patienterne. Alle patienterne havde haft forhøjede serumaminotransferaser og lavt protrombin og/eller antitrombin III. Seriemålinger af serumaminotransferaser viste en forbedring med stigende alder, men forringelse optrådte under interkurante infektioner (data ikke vist). Alle børn havde lave koncentrationer af albumin, men ascites blev kun observeret hos seks patienter (tabel 1). Gastrointestinale, slimhinde- eller hudblødninger blev set hos 35 % af patienterne, men ingen af disse episoder var livstruende.

KARDIEINVOLVERING

Ekokardiografi i løbet af det første leveår afslørede perikardiale effusioner hos 10 af 19 undersøgte patienter (tabel 1). Kirurgisk drænage var nødvendig i fire tilfælde med kompromittering af ventrikelfunktionen, og hos en patient førte tilbagevendende effusioner til perikardiektomi. Pericardiale effusioner hos de resterende patienter var stabile eller gik spontant tilbage. Der blev ikke påvist nogen strukturel abnormitet eller kardiomyopati.

DYSMORFISKE Kendetegn

Alle 23 børn havde inverterede brystvorter i den tidlige barndom. Ved den seneste undersøgelse var de inverterede brystvorter stadig til stede hos alle undtagen to patienter, en 9-årig pige og en 15-årig dreng. Der var blevet observeret subkutane suprapubiske, perineale og/eller gluteale fedtpuder hos 91 % af børnene. Ved den seneste undersøgelse var sådanne fedtpuder forsvundet hos ni patienter (aldersinterval 1,6-19,3 år).

Dysmorfiske ansigtstræk var et ensartet fund og omfattede mandelformede, opadrettede, palpebralspalter og en fremtrædende overkæbe med langt fra hinanden placerede permanente tænder. Ørene virkede store, men ørelængden var under +1 SD i alle undtagen to tilfælde (n = 14, data ikke vist).8 Ørene virkede sandsynligvis store på grund af utilstrækkelig hovedvækst og mikrocefali.

Limiteret rækkevidde af ledbevægelser, især af albuer og knæ, blev rapporteret hos 52 % af de nyfødte. Fysioterapi forbedrede bevægelsesomfanget hos de fleste af disse børn. En patient havde medfødte klumpfødder. Størstedelen af de mandlige børn havde hydroceles, inguinalbrok og/eller ikke nedadgående testikler (tabel 1).

ÅR- OG ØREANORMALITETER

Alle patienter havde esotropi. En systematisk undersøgelse af andre øjenabnormaliteter vil blive rapporteret separat. Alvorlig neurogen hørenedsættelse blev påvist hos tre af ni patienter, der blev testet for hjernestammefremkaldte potentialer. To af disse børn har berørte søskende uden høreforstyrrelser. Elleve patienter havde haft tilbagevendende purulent otitis media, og tre børn havde et konduktivt høretab forårsaget af permanent perforation af trommehinden.

SKELETALE ABNORMALITETER

Kyphoskoliose var til stede hos 48 % af patienterne over 3 år. Pectus carinatum eller excavatum var et konstant fund efter 2 års alderen. Frakturer forårsaget af minimale traumer blev observeret hos to drenge og fire piger, hvoraf en af dem havde haft fem frakturer på store rørknogler.

THROMBOEMBOLISKE EVENTS

To patienter havde tromboemboli i den neonatale periode. Det ene barn havde en okklusion af en almindelig arteria iliacalis på anden levedag, men trombolysebehandling genoprettede blodgennemstrømningen. Den anden patient med tromboemboli i den abdominale aorta og en fælles iliakarterie efter kateterisation af navlearterien døde neonatalt.

ENDOKRINOLOGISKE FUND

Ingen af pigerne havde spontan pubertetsdebut (n = 3), og hormonanalyser viste hypergonadotropisk hypogonadisme (n = 3). Ultralydsundersøgelse viste hypoplastiske indre genitalier (n = 2), og der blev ikke observeret noget østradiolrespons under en humant menopausal gonadotropinstimuleringstest (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuskulært en gang dagligt i 14 dage). Østradiolbehandling (1 mg dagligt) inducerede udvikling af brystvæv og kønsbehåring hos to kvinder.

FUNKTIONEL AFHÆRDIGHED

14 patienter var i stand til at sidde uden støtte i en alder af 20 måneder til 5 år. Fem børn over 4 år (interval 4,3-9,9 år) var ikke i stand til at sidde uden støtte. To patienter gik ved hjælp af en rolator, og de fleste var mobile i en kørestol eller en gangtræner. To patienter havde ikke opnået ambulant funktion i en alder af 9 år. Alle patienter undtagen fire skulle fodres. Kun en af patienterne var toiletuddannet. En patient havde forståelig tale, og 10 patienter havde et aktivt ordforråd på 10-50 ord, der var forståeligt for andre end nære pårørende. Det passive ordforråd var generelt bedre. Det funktionelle resultat var varierende, selv blandt søskende og enæggede tvillinger.

MORTALITET

Syv patienter var døde. En patient døde som 15-årig efter en bilulykke, en anden døde som 10 dage gammel under en hjertekateterundersøgelse, og en tredje døde som nyfødt som følge af en bristning af tentorium cerebelli. Hvis man ser bort fra disse tre patienter, var fire patienter døde af årsager, der formodentlig var relateret til CDG-Ia. Dødsårsagerne var lungebetændelse (4,3 og 6,0 år), septisk chok (1,8 år) og uklassificeret infektionssygdom (9,9 år).