Incidens og demografi

Angiosarcoma kan opstå i alle dele af kroppen, men er mere almindeligt i blødt væv end i knogler. Den højeste alder for incidens synes at være i det 7. årti, og mænd rammes mere end kvinder. Hoved- og halsområdet er sandsynligvis det mest almindelige sted, hvor diagnosen stilles, og det mest almindelige sted, hvor stråleinduceret angiosarkom udvikles, er brystet. Efter rhabdomyosarcoma er angiosarcoma sandsynligvis det næsthyppigste sarkom, der opstår fra kimcelletumorer16 .

Patogenese

Den mest almindelige årsag til angiosarkom synes at være terapeutisk stråling, som var en velkendt årsag til hepatisk angiosarkom i den tid, hvor det thoriumholdige kontrastmiddel Thorotrast blev anvendt.17 I dag er brystet det mest almindelige anatomiske sted, der er ramt af stråleinduceret angiosarkom.18

Angiosarkomer kan opstå efter eksponering for vinylchlorid, selv om de forbliver sjældne tumorer, selv i en eksponeret befolkning.19 Angiosarkomer observeres også efter lymfødem af enhver årsag, hvad enten den er kirurgisk, filariel eller medfødt, og defineres som Stewart-Treves syndrom.20

Patologiske træk

Vævede vævsangiosarkomer er multinodulære hæmoragiske masser ofte med sekundær cystisk degeneration og nekrose. De udviser et bredt spektrum af morfologiske former, der spænder fra områder med velformede, anastomoserende kar (figur 3a) til faste plader af højgrads epithelioide eller spindelformede celler uden tydelig kardannelse (figur 3b,c). Der kan forekomme flere mønstre i den samme tumor. Vasoformative områder består af forgrenede kanaler foret af atypiske endothelceller, der danner intraluminale knopper og papilleringer. Faste områder uden vasoformation er sammensat af højkvalitets spindelformede og epithelioide celler med rigeligt amfofilt til let eosinofilt cytoplasma, store vesikulære kerner og fremtrædende nukleoler. Tumorer, hvor disse epithelioide celler er fremherskende, klassificeres som “epithelioide angiosarkomer”. De forveksles ofte med karcinomer på grund af morfologiske og immunofænotypiske ligheder.21, 22 Langt de fleste angiosarkomer i blødt væv er højgrads neoplasmer med livlig mitotisk aktivitet, koagulativ nekrose og betydelig nukleær atypi. Omfattende blødning er almindeligvis til stede og kan antyde et hæmatom. Det kan være nødvendigt med omhyggelig prøvetagning for at dokumentere maligne celler.

Angiosarkomer udtrykker de typiske vaskulære markører: CD34, CD31, Fli1, ERG og lejlighedsvis podoplanin (D2-40), en lymfatisk markør.23, 24, 25, 26 På grund af forskelle i sensitivitet og specificitet bør der anvendes et panel af antistoffer.23, 24, 25 Nogle angiosarkomer udtrykker samtidig epithel-antigener (EMA, Cam5.2 og AE1/3), hvilket bør tages i betragtning ved skelnen mellem dem og karcinomer. Immunfarvning for Kaposi sarkom herpesvirus er negativ.

Genetik

Ved genekspressionsprofilering viser angiosarkomer en tydelig opregulering af karspecifikke receptortyrosinkinaser, herunder TIE1, KDR, TEK og FLT1, sammenlignet med andre sarkomtyper.27 I en undergruppe (10 %) af tumorerne blev der identificeret KDR-mutationer (der koder for VEGFR2), hvilket korrelerer med stærk KDR-proteinekspression og brystets anatomiske placering uanset eksponering for stråling.27 Hot spot-mutationerne var spredt blandt ekstracellulære, transmembran- og kinase-domæner af KDR. Transient transfektion af KDR-mutanterne viste ligand-uafhængig aktivering af kinasen, som blev hæmmet af specifikke KDR-hæmmere, såsom sunitinib og sorafenib.27

Dertil kommer, at høj MYC-amplifikation på 8q24 er et konsekvent kendetegn for stråleinduceret og lymfødem-associeret angiosarkom.28, 29 FLT4 (der koder for VEGFR3) co-amplifikation på 5q35 påvises i 25 % af sekundære angiosarkomer. Både MYC- og FLT4-genafvigelser er hidtil ikke blevet rapporteret i stråleassocierede atypiske vaskulære læsioner og kan fungere som en effektiv molekylær eller immunhistokemisk test i vanskelige tilfælde (figur 3d-f).29, 30, 31 Det mest almindelige amplifikationsmønster for både MYC og FLT4 er til stede som store, sammenflydende, sædvanligvis enkelte regioner snarere end individuelle små signaler, kendt som “homogene farvningsregioner” (figur 3f). En lille undergruppe af primære angiosarkomer (dvs. bryst og knogle) har også vist sig at bære MYC-genamplifikation.32 Efter vores erfaring blev MYC-amplifikation ikke påvist i stråleinducerede sarkomer, der ikke viser en angiosarkomfænotype.29

MYC har en afgørende rolle i vækstkontrol, differentiering og apoptose, og dets afvigende udtryk er forbundet med flere kræftformer. For nylig blev MYC også impliceret som havende et vigtigt bidrag til angiogenese i tumorer,33, 34 ved at opregulere et af sine direkte mål, miR-17-92-klyngen. De forudsagte mål for miR-17-92-klyngen er thrombospondin-1 (THBS1), der koder for en potent endogen inhibitor af angiogenese, og bindevævsvækstfaktor (CTGF), der koder for et ekstracellulært matrix-associeret molekyle, der er involveret i angiogenese og metastatisk progression.34 Faktisk er der en betydelig opregulering af miR-17-92-klyngen til stede i MYC-amplificerede angiosarkomer sammenlignet med angiosarkomer uden MYC-amplifikation og andre vaskulære læsioner.32 Det blev konstateret, at mRNA-ekspressionen af både THBS1 og CTGF var signifikant nedreguleret i MYC-amplificerede angiosarkomer sammenlignet med andre undergrupper.32 MYC-amplifikation har således en afgørende rolle i den angiogene fænotype af angiosarkomer gennem opregulering af miR-17–92-klyngen, som efterfølgende nedregulerer thrombospondin-1 (THBS1), en potent endogen inhibitor af angiogenese.32

I modsætning til andre sarkomer med kompleks genomik viser angiosarkom et meget lavt niveau af ændringer i p53- og PIK3CA/AKT/mTOR-vejene. Specifikt blev der ikke identificeret nogen PTEN-ændringer i en stor serie af angiosarkomprøver, herunder både primære og sekundære tilfælde.35 Desuden blev der kun påvist p53-mutationer i 4 % af tilfældene, på trods af overekspression af P53 ved immunohistokemi i 49 % af tumorerne. Overraskende nok korrelerede overekspression af P53-protein med en ringere sygdomsfri overlevelse. Fosforyleret ribosomalt protein S6-kinase (p-S6K) og/eller fosforyleret eukaryotisk translationsinitieringsfaktor 4E-bindingsprotein 1 (4E-BP1) overekspression blev konstateret hos 42 % af patienterne, hvilket tyder på hyppig aktivering af PIK3CA/AKT/mTOR-systemet.35 Der blev ikke påvist BRAF- eller NRAS-hotspot-mutationer.

Site-specifikke patologiske og genetiske fund

Angiosarkom i hoved og hals udgør den mest udbredte undergruppe og har en forkærlighed for den soleksponerede hud i hovedbunden hos ældre personer. Deres morfologiske udseende adskiller sig noget fra andre steder ved den almindelige tilknytning til et kraftigt lymfocytært infiltrat, der kan skjule fundene (figur 3g). Læsionerne består typisk af vildledende, men stærkt infiltrativ vaskulær proliferation, foret af relativt ensartede celler med sparsomt cytoplasma og små, men hyperkromatiske kerner. På grund af de subtile cytologiske træk ved malignitet og det tætte inflammatoriske infiltrat kan en åbenlys diagnose af angiosarcoma kræve gentagne kernebiopsier. Ingen specifikke molekylære abnormiteter er hidtil blevet associeret med denne klinisk-patologiske undergruppe.

Primære brystangiosarkomer repræsenterer en unik undertype, der forekommer hos yngre kvinder (højdepunkt i 3. og 4. leveår), dybt inde i brystparenkymet. Ikke sjældent er læsionerne ret veldifferentierede og består af små til mellemstore vaskulære kanaler, der er foret med fladtrykte og relativt bløde endotelceller (figur 3h,i). I nogle tilfælde minder morfologien i høj grad om et hæmangiom, og det er måske ikke muligt at foretage en endelig skelnen i små kernebiopsier. Den vigtigste skelnefaktor er det diffuse infiltrative vækstmønster i brystparenkymet, som kan bidrage til at udelukke et benignt vaskulært neoplasme i en større biopsi/lumektomi. Primært angiosarkom i brystet er også den eneste subtype, for hvilken histologisk gradering (et tredelt graderingsskema baseret på graden af vaskulær dannelse og cytologisk atypi) har vist sig at korrelere med resultatet.36, 37 Dette koncept er dog for nylig blevet udfordret af Nascimento et al38 , som ikke fandt nogen sammenhæng mellem histologisk gradering og overlevelse. Større undersøgelser, herunder patienter, der behandles homogent på en enkelt institution, er nødvendige for at belyse den rolle, som histologisk gradering spiller i denne undergruppe af angiosarkomer. Ca. 10 % af tilfældene viser aktiverende mutationer i KDR-genet (der koder for VEGFR2).27

Stråleinducerede og lymfødem-associerede angiosarkomer er kutane læsioner, som enten forekommer i strålefeltet (oftest strålebehandling for brystkræft) eller i områder, der er udsat for kronisk lymfødem (oftest sekundært til brystkræft). Patienterne præsenterer sig typisk med multiple, dårligt definerede hæmoragiske plaques eller faste knuder på huden. Mikroskopisk set involverer læsionerne dermis og i lokalt fremskredne tilfælde strækker de sig til underliggende bløddele og/eller resterende brystparenkyma. Tumorerne har en infiltrativ vækst og en varierende grad af vasoformative træk. Ret ofte viser tumorerne et overvejende solidt mønster, med velformede karkanaler som et mere fokalt fund. De læsionelle celler er runde til epithelioide, med dårligt definerede cellegrænser og sparsomt amfofilt cytoplasma og forstørrede kerner med enten tæt hyperkromatisk eller vesikulært kromatin med fremtrædende nukleoler. Morfologien af lymfødem-associerede angiosarkomer (Stewart-Treves syndrom) svarer meget nøje til de træk, der er beskrevet ovenfor for stråleassocieret sygdom. De fleste angiosarkomer (>90%) i denne gruppe viser et højt niveau af MYC-amplifikation og i ca. 25% co-amplifikation af FLT4 (der koder for VEGFR3), som let kan påvises ved FISH.29

Prognostiske faktorer

Vævede vævsangiosarkomer er aggressive maligniteter med en høj tumorrelateret dødsrate. Over halvdelen dør inden for det første år.39 Karakteristika, der er forbundet med dårligt resultat, omfatter ældre alder, retroperitoneal placering, stor størrelse og høje Ki-67-værdier.39, 40