Det kardiovaskulære system hos pattedyr er en serie af kanaler, der er anbragt parallelt og i serie. Blodgennemstrømningen gennem hvert kredsløb bestemmes af perfusionstrykket og den vasomotoriske tone i målorganet. Generelt reguleres den vasomotoriske tone af lokale mekanismer, der moduleres af autonome mekanismer for at kontrollere perfusionstrykket. Denne artikel omhandler myogenisk og metabolisk autoregulering, flowmedierede og ledede responser samt de røde blodlegemers rolle i den lokale kontrol af blodgennemstrømningen.

Stedet for lokal regulering af blodgennemstrømningen er på niveauet af arteriolerne og fødearterierne. Som det fremgår af systematiske mikropunkturmålinger i forskellige blodkar i hele det systemiske vaskulatur (12), opstår det største trykfald mellem ledningsarterierne og kapillærerne (fig. 1). Det betyder, at den største modstand mod blodgennemstrømning opstår i arteriolerne. Blodgennemstrømningen gennem et kar styres af fysiske kræfter i overensstemmelse med Poiseuille-loven som følger: blodgennemstrømning = ΔPπr4/8ηl, hvor ΔP er trykgradienten over karret, r er karradius, η er viskositeten, og l er karrets længde. På grund af radiusens fjerde potens kan små ændringer i kardiameteren have betydelige virkninger på blodgennemstrømningen. F.eks. giver en 50 % stigning i radius en 406 % stigning i blodgennemstrømningen, og et 50 % fald i radius giver et 94 % fald i blodgennemstrømningen.

Det er vigtigt at erkende, at flere celletyper i karvæggen påvirker den vasomotoriske tone. Det ydre adventitielag består af perivaskulære nerver og den ekstracellulære matrix, som indeholder proteiner, der nu er ved at blive opdaget for at spille en vigtig rolle i vaskulær glat muskelfunktion. Det midterste lag indeholder vaskulære glatte muskelceller, der er orienteret vinkelret på karrets lumen (fig. 2) og således er placeret på en sådan måde, at de yder en cirkumferentiel kraft. Den indre elastiske lamina adskiller det glatte muskellag fra endotheliet. Det indre lag af blodkarret består af endothelceller, der er orienteret i længderetningen for at opfatte de forskydningskræfter, der er forbundet med blodstrømmen (fig. 3).

Autoregulering

Lokal kontrol af blodgennemstrømningen er behandlet i de fleste fysiologitekster under overskriften autoregulering af blodgennemstrømningen. Dette udtryk kan bruges til at beskrive både myogene og metaboliske mekanismer, der forsøger at opretholde en konstant blodgennemstrømning i lyset af pludselige ændringer i blodtrykket. Diagrammet i fig. 4 viser autoregulerende adfærd (18) med akutte fald i blodtrykket, der forårsager et indledende fald i flowet (i overensstemmelse med Poiseuille’s lov) efterfulgt af dilatation, som bringer blodgennemstrømningen tilbage mod basisflowet. Tilbagevenden af blodgennemstrømningen kan være forårsaget af en ophobning af metabolitter eller af myogene mekanismer. På samme måde giver akutte stigninger i blodtrykket en indledende stigning i flowet efterfulgt af en konstriktion, som kan skyldes udvaskning af metabolitter eller myogene mekanismer.

Myogen autoregulering

En typisk myogen kurve in vitro er vist i fig. 5. I denne nyrearteriole fremkalder graduerede stigninger i det intraluminale tryk fra 25 til 150 mmHg graduerede fald i fartøjets lumendiameter (17). Der er tale om en aktiv proces, der er uafhængig af endothelet og de perivaskulære nerver. Når Ca2+ fjernes fra badet, udvider arteriole sig passivt, når den udsættes for de samme tryktrin. Myogen vasokonstriktion involverer følgende sekvens af begivenheder (13):

1. Forhøjet intraluminalt tryk

2. Strækinduceret glatmuskeldepolarisering

3. Åbning af spændings-gated Ca2+ kanaler

4. Global stigning i Ca2+ koncentrationen

5. Myosin light chain phosphorylering

Mekanismen for transduktion af stigningen i det intraluminale tryk er et emne for intens aktuel forskning. En mulighed er aktivering af en mekanosensitiv ionkanal i den glatte muskels membran. Et eksempel herpå er vist i fig. 6, som viser et poredannende protein, der er bundet til den ekstracellulære matrix på ydersiden af cellen og til cytoskelettet på indersiden af cellen. Når der påføres mekaniske kræfter på den ekstracellulære matrix, ændres poren, hvilket giver mulighed for indstrømning af Na+ og Ca2+ (10).

To vigtige aspekter af den myogene responsivitet bør fremhæves. Det første er tidsforløbet af responsen. Som det fremgår af dataene fra en skeletmuskelarteriole i fig. 7, var der efter en akut stigning i trykket en mekanisk induceret stigning i diameteren. Det tog næsten 1 min. før diameteren vendte tilbage til basisniveauet og flere minutter før diameteren stabiliserede sig på sin nye mindre diameter (30). Det andet aspekt er, at størrelsen af responsen varierer mellem arterioler fra forskellige organer (9). Figur 8 viser en sammenligning af cerebrale og skeletmuskulære myogene responser. Særligt bemærkelsesværdig er den dramatiske forskel i forholdet mellem membranpotentialet og graden af myogenisk tone i disse to kartyper (20).

Metabolisk autoregulering

I mere end et århundrede har man brugt to forskellige udfordringer til at studere metabolisk autoregulering: reaktiv hyperæmi og aktiv hyperæmi. Reaktiv hyperæmi er blodgennemstrømningsreaktionen på blodgennemstrømningsokklusion, mens aktiv hyperæmi er blodgennemstrømningsreaktionen på øget metabolisk aktivitet i vævet. Et eksempel på reaktiv hyperæmi er vist i fig. 9. En blodtryksmanchet omkring biceps blev oppustet til suprasystoliske niveauer i forskellige tidsrum. Efter udløsning af trykket fra manchetten blev blodgennemstrømningsreaktionen i brachialarterien målt ved hjælp af ultralyds-dopplerteknik. Som det fremgår af fig. 9, var den maksimale stigning i blodgennemstrømningen relateret til varigheden af okklusionen (8). Denne observation er i overensstemmelse med produktion og akkumulering af metabolitter i det iskæmiske væv, selv om identiteten af de(n) vigtigste metabolit(er) fortsat er ukendt. Det skal dog bemærkes, at dilatationen ikke kan tilskrives metaboliske faktorer alene, da den kan produceres i isolerede kar i fravær af parenkymvæv. Koller og Bagi (19) observerede, at okklusion af isolerede arterioler i gracilis-musklen kunne fremkalde ændringer i diameteren, der efterligner reaktiv hyperæmisk adfærd (fig. 10). Det er blevet foreslået, at myogene kontrolmekanismer spiller en dominerende rolle i reaktiv hyperæmi for okklusioner på op til 30 s (4).

Aktiv hyperæmi kan iagttages i alle væv som reaktion på øget metabolisk aktivitet. Det er den mest fremtrædende egenskab ved skeletmuskulaturen, hvor ændringer i metabolisk aktivitet kan være dramatiske. Som vist i fig. 11 resulterer progressive stigninger i kontraktile aktivitet, der produceres af stigninger i løbehastighed, i trinvise stigninger i blodgennemstrømningen (21). Mikrosfæremålinger af blodgennemstrømningen gør det muligt at bestemme variationer i blodgennemstrømningen mellem forskellige muskler, men hvad der ikke kan vurderes ud fra mikrosfæremålinger af blodgennemstrømningen er, hvor hurtigt skeletmusklernes blodgennemstrømning stiger i starten af træningen. Som vist i fig. 12 kan blodgennemstrømningen stige i løbet af det første sekund efter en enkelt kontraktion (6)! I det mindste en del af denne stigning kan tilskrives mekanisk kompression af karvæggen, som opstår som følge af stigningen i det intramuskulære tryk under kontraktionen (7) (fig. 13). De faktorer, der initierer stigningen i blodgennemstrømningen under træning, kan således være anderledes end de faktorer, der opretholder den øgede blodgennemstrømning. Selv om det er velkendt, at der er en lineær sammenhæng mellem blodgennemstrømning og O2-forbrug (5) (fig. 14), er sammenhængen mellem ændringer i O2-forbrug og ændringer i blodgennemstrømning fortsat en gåde. Der er mindst fire krav, der skal være opfyldt, for at en vasodilator kan anerkendes som ansvarlig for metabolisk vasodilatation:

1. Stoffet skal produceres af parenkymvæv og være tilgængeligt for modstandskarrene.

2. Aktuel påføring af stoffet skal fremkalde prompte vasodilatation.

3. Den interstitielle koncentration af stoffet skal være proportional med stigningen i blodgennemstrømningen.

4. Hæmning af produktionen af stoffet eller dets interaktion med karvæggen bør reducere blodgennemstrømningen.

Der findes en veritabel vasketøjsliste over stoffer, der er blevet undersøgt (6). Det, som der er den stærkeste dokumentation for, er K+. Under muskelkontraktion diffunderer K+ hurtigt fra muskelfibrene via spændingsafhængige K+-kanaler, hvilket resulterer i en forhøjet koncentration af K+ i den interstitielle væske, der omgiver vaskulaturen (fig. 15) (14) (14). Den hurtige stigning i K+-koncentrationen gør denne ion til den eneste vasodilator, der stammer fra musklen, som hidtil er blevet undersøgt, og som potentielt kan forklare det indledende blodgennemstrømningsrespons på sammentrækninger. Skeletmuskelarterioler viser dosisrelateret dilatation over det fysiologiske område af K+-koncentrationer, der er observeret i muskelinterstitium (fig. 16) (23). Vigtigst er det, at nyere dokumentation har vist, at hæmning af frigivelsen af K+ fra skeletmuskulaturen dæmper den observerede dilatation tidligt i kontraktionsperioden (Fig. 17) (1).

Flow-Mediated Responses

Så tidligt som i 1933 blev det påvist, at en infusion af vasodilatatorer kunne producere vasodilatation i den opstrøms del af blodkarret, der ikke blev udsat for vasodilatatoren (24). Senere undersøgelser viste, at en stigning i shear stress forårsaget af den øgede blodgennemstrømning registreres af endothelceller, som producerer vasodilatation ved frigivelse af opløselige mediatorer til de tilstødende glatte muskelceller (fig. 18). Størrelsen af den flowmedierede dilatation varierer mellem kar i forskellige organer og kar af forskellig størrelse. Figur 19 viser den større dilatation i 1A-arterioler fra gastrocnemius-musklen end i 1A-arterioler fra soleus-musklen (27). Det vides ikke, om den observerede forskel i størrelsen af den flowmedierede dilatation skyldes uensartede metaboliske profiler i de to muskelgrupper. I fig. 19 er også vist tidsforløbet af den dilatation, der fremkaldes af øget flow. Den langsomme respons er særlig fremtrædende i arteriolerne i soleus, hvor der blev observeret minimal dilatation 30 s efter påbegyndelsen af det forhøjede flow. Det langsomme tidsforløb af responsen er også let at observere i menneskers ledningsarterier (fig. 20) (22). Efter frigivelse af underarmens (nedstrøms) okklusion topper shearspændingen (primært en funktion af blodhastigheden) tidligt med et langsommere udviklende peak i diameteren, som er forsinket med ∼40 s. Det er også værd at bemærke, at størrelsen af dilatationen er ∼6% sammenlignet med 30-60% i skeletmuskelarterioler (Fig. 19), hvilket fremhæver karstørrelsens indflydelse på størrelsen af den flowmedierede dilatation.

Konducerede responser

Konducerede vasomotoriske responser (også kendt som propagerede responser) koordinerer fordelingen af blodgennemstrømningen i vaskulære netværk. Selv om den elektrotoniske spredning af signaler gennem gap junctions synes at være den primære måde at signalere på langs karvæggen, er det måske ikke den eneste måde at signalere på. Eksperimentelt påvises dette princip ved mikroinjektion eller mikroiontophorese af et kemisk stof i små mængder på et diskret punkt på karvæggen og observation af kardiameteren på et andet sted i opstrøms retning (25). Både vasodilatation og vasokonstriktion kan finde sted langs karvæggen. Figur 21 viser, at påføring af acetylcholin på karvæggen udløste hyperpolarisering af både endothelceller og glatte muskelceller, hvilket førte til lokal dilatation. Ud over dilatation på det udførte sted 530 μm væk blev der observeret hyperpolarisering i både endothelceller og glatte muskelceller. Påføring af noradrenalin på karvæggen (fig. 22) indledte depolarisering af den glatte muskulatur uden nogen ændring i membranpotentialet i endothelcellerne på hverken det lokale eller det ledede sted. Disse eksperimenter tyder således på, at signalet for ledede reaktioner kan ledes langs endothelcellerne, langs glatte muskelceller eller begge dele (29).

Er ledede reaktioner blot et kuriosum i laboratoriet? Evaluering af den funktionelle betydning af denne mekanisme kræver en demonstration af, at afskaffelse af dirigerede responser forringer den normale blodgennemstrømningsrespons på en eller anden fysiologisk udfordring. Eksperimenter fra to laboratorier har vist, at ledede reaktioner er afgørende for det fulde udtryk for aktiv hyperæmi. Blokering af ledningsresponser ved hjælp af høj osmolær saccharose (2) eller beskadigelse af endothelceller med lysfarvestof (26) (fig. 23) ophævede stort set diameterændringer i forbindelse med muskelkontraktion (fig. 23). Disse resultater viser den funktionelle betydning af ledet vasodilatation.

Røde blodlegemer

En spændende hypotese, der er blevet fremsat i de seneste år, er, at røde blodlegemer i kraft af frigivelse af et vasodilaterende stof under deoxygenering kunne regulere deres egen fordeling. Dette ville teoretisk set modulere den mikrovaskulære perfusion som reaktion på tidsmæssige ændringer i det metaboliske behov. Et stof, hvis frigivelse er korreleret med hæmoglobinafsmeltning, er ATP. Bergfeld og Forrester (3) viste for første gang, at ATP blev frigivet fra humane erytrocytter som reaktion på en kortvarig hypoxiudsættelse. Det forhold, at stigningen i ATP var tættere korreleret med procentdelen af reduceret hæmoglobin end Po2, tydede på, at ATP-frigivelsen kan være relateret til hæmoglobinmolekylet (fig. 24) (15). Den model, der er beskrevet af Ellsworth et al. (11), er vist billedligt i fig. 25. Deoxygenering medfører frigivelse af ATP fra den røde blodcelle gennem en proces, der er forbundet med G-proteiner, adenylcyklase og CFTR. ATP virker på P2Y-receptorer på endothelet, som frigiver et andet budskab for at forårsage afslapning af glatte muskler. Et analogt paradigme er blevet fremført for nitrogenoxid (NO) af Stamler og medarbejdere (28). NO, der er bundet til hæmoglobin som nitrosohæmoglobin, frigives under deoxygenering. Dette giver vasodilatation ved direkte aktivering af guanylatcyclase i glatte muskelceller. Lokal styring af blodgennemstrømningen kan således involvere stoffer (ATP eller NO), der frigives af de røde blodlegemer. Selv om der ikke er fremlagt endelige beviser, kan denne mekanisme bidrage til metabolisk autoregulering.

Alle disse lokale kontrolmekanismer er integreret for at tilvejebringe en passende blodgennemstrømning, der opfylder vævenes behov. Som understreget af Jasperse og Laughlin (16) varierer den relative betydning af hver enkelt af dem langs det vaskulære træ. Dette princip er vist skematisk i fig. 26. F.eks. er de myogene og metaboliske reaktioner størst i de mindste arterioler, mens den flowmedierede dilatation er vigtigere i større end i mindre arterioler. Som tidligere angivet skal man også huske på, at disse lokale kontrolmekanismer varierer med hensyn til tidsforløb og mellem væv.

Summarum

Lokal arteriolær diameter påvirker organets blodgennemstrømning og det systemiske blodtryk. Alle celletyper i blodkarvæggen kan påvirke kardiameteren. Indflydelsen af lokale kontrolmekanismer (herunder myogene, metaboliske, flowmedierede og ledede reaktioner) varierer over tid, fra væv til væv og blandt kargenerationer.

Ingen interessekonflikter, økonomiske eller andre, er erklæret af forfatteren(e).