Indledning

I 2003 opdagede Drug Enforcement Agency for første gang levamisol i kokainbrikker. I 2008 identificerede embedsmænd i Alberta, Canada, en klynge af uforklarlige tilfælde af agranulocytose i forbindelse med kokain, der var forurenet med levamisol. Levamisol er et veterinærlægemiddel, der primært anvendes til behandling af ormeangreb hos husdyr. Det kan let købes i hele verden i forskellige former (tabletter, geler, opløsninger, pastaer og pulvere). Levamisol, levo-enantiomeren af tetramisol, blev oprindeligt udviklet som et middel mod malurtelmider. Levamisol er godkendt af USA’s Food and Drug Administration som adjuverende kemoterapi sammen med 5-fluorouricil til behandling af tyktarmskræft. Da det har immunstimulerende og immunmodulerende egenskaber, er levamisol også blevet anvendt til behandling af forskellige autoimmune sygdomme (reumatoid arthritis, juvenil reumatoid arthritis og nefrotisk syndrom) og kræft (bryst- og lungekræft). Levamisol menes at øge T-celleaktivering og -proliferation, neutrofils mobilitet, adhærens og kemotaxi. Det menes også at øge dannelsen af antistoffer mod forskellige antigener. Desværre virker det også som en hapten og udløser en immunreaktion, der forårsager opsonisering og ødelæggelse af hvide blodlegemer.

Case præsentation

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

En 49-årig mand præsenterede sig på skadestuen for feber, kulderystelser, generel utilpashed, svaghed og sorte læsioner på ørerne. Hans anamnese var kun bemærkelsesværdig for kronisk kokainbrug. Vitalparametre viste: Blodtryk 140/90, temperatur 38,7 grader Celsius, HR 120 og iltmætning på 96 % ved RA. Han var noget ophidset ved fysisk undersøgelse og havde nekrotiske læsioner på begge ører (se foto).
Hans laboratorieprøver afslørede en urin toksikologisk immunoassay screen positiv for kokain og en komplet blodtælling, der viste agranulocytose 19celler/mm3. Han kom sig efter antibiotikabehandling, behandling med filgastrim (granulocyt-koloni-stimulerende faktor, G-CSF) og sårbehandling. Hans crackpibe blev på et senere tidspunkt erhvervet af Drug Enforcement Agency, og kokainresterne blev også testet positive for levamisol.

Spørgsmål

1. Hvad er levamisol?
2. Hvorfor er levamisol et godt “skærende” middel?
3. Hvad er de 3 klassiske kliniske præsentationer af kokain, der er forfalsket med levamisol?

Epidemiologi

Millioner af mennesker bruger kokain hver måned i USA. DEA påviste første gang levamisol i kokainblokke i 2003. I 2008 var 30-44 % af de udstillede kokaindele forfalsket. I januar 2010 indeholdt 73,2 % af de beslaglagte kokainprøver levamisol i henhold til drug intelligence briefingen. I flere nyere undersøgelser i hele landet har forureningsgraden varieret fra ca. 40 % til næsten 90 %. Forurening er også for nylig blevet beskrevet i europæiske lande.

Patofysiologi

Et “skærende” middel er et forfalskningsmiddel, der anvendes til at øge lægemiddelproduktets vægt eller volumen, og som ofte menes at ændre eller øge lægemidlets virkning. Afhængighed er kompleks og moduleres af dopamin- og melaninkoncentrerende hormonsystemer i de mesolimbiske og nucleus accumbens-regioner i hjernen. I dyremodeller øger levamisol dopamin i hypothalamus, striatum og mellemhjerne. Man mener også, at det øger den perifere sympatiske aktivitet, den centrale neurotransmission og danner amfetaminlignende metabolitter. Levamisol er et fremragende “cutting”-middel, fordi det er hvidt, billigt, i pulverform, let at købe og menes at øge de euforiserende virkninger af kokain. Undersøgelser har vist, at der kan være en genetisk disposition for udvikling af agranulocytose/vaskulitis hos de personer, der er HLA-B27-positive eller har HLA-klasse 1-antigener. Patienterne kan også udvikle antinukleære antistoffer eller anti-neutrofile cytoplasmatiske antistoffer, hvilket gør dem udsatte for risiko. De fleste patienter, der udviklede agranulocytose, gjorde det efter at have røget kokain, og 50 % af patienterne havde mere end én episode af agranulocytose.

Diagnose

Diagnosen er normalt baseret på den kliniske præsentation og centrale fysiske undersøgelser og laboratoriefund. Vigtige laboratorieprøver, der kan udføres på hospitalet, omfatter komplet blodcelletælling med differentialdiagnostik, toksikologisk urinundersøgelse for kokainmetabolit, knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret, da ikke alle patienter vil have agranulocytose og/eller nekrotiske læsioner samtidig. Der er også blevet rapporteret om hyponatriæmi og akut nyreskade; det er derfor også rimeligt at kontrollere et kemipanel hos disse patienter. Levamisol kan testes for ved hjælp af GC/MS-prøver på urin og plasma i lokale folkesundhedsafdelinger, referencelaboratorier og kriminallaboratorier, men det tager normalt et par dage at få resultater i de fleste kliniske miljøer. Urinen bør være positiv for kokainmetabolit (benzoylecgonin).

Behandling

Retningslinjer for behandling er kun baseret på klinisk erfaring, sagsserier og caserapporter, da der ikke er blevet offentliggjort systematiske oversigter eller specifik behandling eller universelt godkendt. Agranulocytose kan standses ved ophør med kokainbrug, G-CSF ved svær neutropeni (ofte ikke påkrævet, da tallet normalt forbedres efter 5-10 dage), knoglemarvsbiopsi ved klinisk usikkerhed og passende antibiotika ved kliniske tegn på infektion. Kutan vaskulitis kan behandles med ophør med kokainbrug, antibiotika ved tegn på infektion, eventuelt kortikosteroider og konsultation af plastikkirurgi, hvis nekrosen er dybtgående. Hvis en patient præsenterer sig med leukoencefalopati, som menes at være relateret til kokain forurenet med levamisol, bør personen behandles med kokainstop, kortikosteroider, intravenøst immunoglobulin (IVIG), plasmaferese og eventuelt hyperbar oxygenbehandling.

Diskussion af spørgsmål om tilfælde

1. 1. Hvad er levamisol?
      Svar: Levamisol er et veterinærlægemiddel, der primært anvendes til behandling af ormeangreb hos husdyr. Det er også blevet anvendt eksperimentelt og historisk til behandling af forskellige autoimmune sygdomme og kræftformer hos mennesker. Senest er det blevet brugt som et forfalskningsmiddel i kokain.
   2. Hvorfor er levamisol et godt “skærende” middel?
      Svar: Svar: Levamisol er et godt “skæremiddel”, fordi det er hvidt, billigt, fås i pulverform, er let at købe og menes at øge de euforiserende virkninger af kokain.
   3. Hvad er de 3 klassiske kliniske præsentationer af levamisol?
      Svar: Levamisol er et godt “skæremiddel”, fordi det er hvidt, billigt, fås i pulverform, er let at købe og menes at øge de euforiserende virkninger af kokain: Selv om kun få personer vil udvikle toksicitet, skal læger og giftkontrolcentre være opmærksomme på det som en ætiologi for patienter, der præsenterer sig med uforklarlig agranulocytose, vaskulitis eller leukoencefalopati.