DISCUSSION

I denne store kohortestudie fandt vi, at patienter diagnosticeret med alkoholinduceret fedtleversygdom havde en høj risiko for at udvikle skrumpelever og tidlig død, både for mænd og kvinder. I modsætning hertil syntes patienter med type 1 NAFLD9 at have den samme forventede levetid som den gennemsnitlige normalbefolkning, og risikoen for at udvikle sig til leversygdom i slutstadiet var lille.

Undersøgelsen var baseret på register-, kliniske og histologiske data. LPR er en unik datakilde til overvågning af langtidsresultater, som i denne kohorte af patienter, og registerkobling ved hjælp af det unikke personlige identifikationsnummer sikrer fuldstændig opfølgning.

Den udskrivningsdiagnose i LPR kan variere i validitet, men er generelt høj.20-22 Vi minimerede dette problem yderligere ved en grundig gennemgang af de medicinske journaler og en søgning i patologiregisteret, der supplerer de diagnostiske oplysninger, der er tilgængelige i LPR. Indeksdiagnosen, alkoholiker versus ikke-alkoholiker, blev stillet ud fra oplysningerne om alkoholindtagelse i den medicinske journal på tidspunktet for indeksbiopsien, og før vi anmodede om data fra LPR og Dødsårsagsregisteret. Hvis patienten imidlertid havde en alkoholrelateret diagnose på et hvilket som helst tidspunkt i opfølgningsperioden, blev de karakteriseret som havende alkoholisk steatose, uanset alkoholindtagelse. ICD-diagnoserne fra registrene blev ikke ændret eller fortolket.

De fleste af patienterne var ikke flyttet fra optageområdet på Hvidovre Hospital, og der var lægejournaler fra opfølgningsperioden til rådighed. Det kan ikke udelukkes, at nogle patienter med klinisk cirrose blev behandlet af deres praktiserende læge og dermed ikke blev registreret i LPR. Strukturen i det danske sundhedsvæsen gør det dog sandsynligt, at patienter med klinisk signifikant leversygdom bliver indlagt på hospitalet, og den lange opfølgningsperiode gør dette endnu mere sandsynligt.

Dødsfald registreres uden fejl i Dødsårsagsregisteret, mens dødsårsagen kan være fejlklassificeret. Fejlklassifikationer i dødsattesterne kan over- eller undervurdere risikoen for død som følge af levercirrhose. I gruppen af patienter med kendt overdrevent alkoholindtag kan man forvente en tendens til overvurdering af skrumpelever som dødsårsag, mens patienter med ikke-alkoholisk fedtlever er mindre tilbøjelige til at blive mistænkt for kroniske leversygdomme. Dette ville undervurdere prævalensen af cirrose-diagnosen for denne patientgruppe både i LPR og i registret over dødsårsager. For de fire patienter, der ikke døde på hospitalet, er det sandsynligt, at det var en praktiserende læge, der udfyldte dødsattesten. I Danmark er det patientens lokale praktiserende læge, der udfærdiger dødsattesten i tilfælde af død uden for hospitalet. Dette gør attesten mere gyldig på grund af deres kendskab til patienten. I inklusionsperioden fik en høj procentdel af de patienter, der døde under hospitalsindlæggelse, foretaget en obduktion. Vi mener, at data om leversygdomens endepunkter i denne undersøgelse er tilstrækkeligt gyldige, selv om der ikke kunne opnås histologisk verifikation i alle tilfælde.

Patienterne blev klassificeret som havende ikke-alkoholisk eller alkoholisk fedtlever på baggrund af de oplysninger, som lægen havde fået om alkoholindtagelse på tidspunktet for indeksleverbiopsien. Da der ikke var tale om en prospektiv undersøgelse, kan der sættes spørgsmålstegn ved gyldigheden af det selvrapporterede alkoholindtag, og det blev højst sandsynligt underrapporteret; potentielt kan patienter med et højt alkoholforbrug fejlklassificeres som tilhørende den ikke-alkoholiske gruppe. På grund af manglen på en følsom og specifik markør for alkoholisme er det umuligt at bevise, om patienter med NAFLD er ikke-drikkende. Vi forsøgte at kompensere for denne fejlklassificering ved at undersøge alle udskrivninger, der er registreret i LPR. Hvis patienten blev udskrevet fra et hospital i løbet af opfølgningsperioden med en alkoholrelateret diagnose, blev de klassificeret som havende alkoholisk fedtlever, uanset hvornår denne hospitalsindlæggelse fandt sted. Ni patienter ville være blevet klassificeret som ikke-alkoholiske udelukkende på grundlag af oplysninger om alkoholforbrug i lægejournalen på tidspunktet for indeksleverbiopsien, men fik en alkoholrelateret diagnose registreret i opfølgningsperioden og blev efterfølgende omklassificeret til alkoholgruppen. To af disse udviklede skrumpelever. Dermed blev prævalensen af cirrose sænket i den ikke-alkoholiske gruppe, hvilket sandsynligvis har øget validiteten af klassifikationen.

Patienterne kan være holdt op med at drikke alkohol efter indeksleverbiopsien, og disse personer har måske ikke samme risiko for at udvikle kronisk leversygdom som personer, der fortsat drikker.14,15 Undersøgelsens design gjorde det imidlertid ikke muligt at analysere dette aspekt yderligere. Den samme metode er blevet anvendt i andre opfølgningsundersøgelser7,15 , men ved at anvende de unikke oplysninger fra registrene mener vi, at klassificeringen i de to grupper, ikke-alkoholiker og alkoholiker, er endnu mere gyldig.

Der blev ikke undersøgt for hepatitis B hos alle patienter, og der forelå ikke hepatitis C-test på tidspunktet for indeksleverbiopsien. Ingen af disse patienter havde imidlertid nogen kendte risikofaktorer for udvikling af hepatitis C, og den kliniske opfølgning tydede ikke på viral hepatitis; desuden var leverbiopsierne hos alle patienterne i overensstemmelse med NAFLD eller alkoholisk fedtlever og viste ikke de typiske fund af kronisk hepatitis C-infektion23,24 . Desuden er Danmark et område med lav prævalens for infektiøs hepatitis i den generelle befolkning (0,08 %).25,26 Vi erkender dog, at hepatitis C kan være til stede, og at vi ikke kunne kontrollere for denne potentielle forstyrrende faktor i opfølgningsundersøgelsen.

Bouchier og kolleger27 observerede en overlevelsesrate på 75 % efter 10 år hos patienter, der var diagnosticeret med alkoholisk fedtlever. Patienter med denne histologiske diagnose havde den bedste overlevelsesrate inden for spektret af alkoholiske leversygdomme. De estimerede imidlertid overlevelsen i de forskellige patientgrupper fra diagnosetidspunktet, uanset alder på diagnosetidspunktet. Vi udførte vores statistiske analyse med forsinket indtastning, idet vi tog hensyn til både patientens alder og tidspunktet for indtastning ved diagnosen. Derved var aldersfordelingen ikke en skævhed. Vi fandt en signifikant højere dødelighed hos patienter med alkoholisk fedtlever i sammenligning med både type 1 NAFLD-patienter og den generelle befolkning, som tidligere observeret af Orholm og kolleger28 hos patienter med alkoholrelaterede leversygdomme. Patienterne i vores kohorte med NAFLD havde et godartet forløb, da kun én ud af 109 patienter udviklede skrumpelever efter 16,7 års opfølgning, og overlevelsesraten syntes ikke at adskille sig fra overlevelseskurverne i den generelle befolkning, når overlevelseskurverne blev sammenlignet. Vi sammenlignede ikke overlevelsesestimatet statistisk med den generelle befolkning, men overlevelseskurven for den generelle befolkning lå inden for konfidensintervallet for gruppen med ikke-alkoholisk fedtlever for både mænd og kvinder (fig. 2).

Vores resultater står i kontrast til tidligere rapporter om prognosen for NAFLD1,6,9,11,29-33 og risikoen for at udvikle kroniske leversygdomme. Denne uoverensstemmelse kan have flere forklaringer. Andre undersøgelser omfattede hovedsageligt udvalgte patienter med NASH, hvilket forklarer den højere forekomst af kroniske leversygdomme. Patientkohorten i vores undersøgelse var imidlertid den samme som i andre undersøgelser, hovedsagelig overvægtige kvinder, og vi ville have forventet, at den naturlige historie var den samme med udvikling af NASH og en høj prævalens af cirrose. Det ser ud til, at andre faktorer end fedme bidrager til udviklingen af kronisk leversygdom hos patienter med type 1 NAFLD. Der kan spekuleres i, om ren ikke-alkoholisk fedtlever prædisponerer for NASH og udvikling af kronisk leversygdom, eller om NASH primært udvikles uden tilstedeværelse af fedtlever, hvilket kunne forklare de tilsyneladende forskellige prævalensrater for skrumpelever i undersøgelsen. Teli og kolleger7 fandt også en god prognose for patienter med ren ikke-alkoholisk fedtlever. Insulinresistens og hyperlipidæmi er andre velkendte faktorer, der prædisponerer for fedtlever, men vi har ingen data til at underbygge denne hypotese. Den naturlige historie kan også være påvirket af hidtil ukendte genetiske eller ernæringsmæssige forskelle, hvilket kunne forklare de forskellige resultater i undersøgelser fra især USA.

Det er tidligere blevet vist, at fedme hos både alkoholiske34 og ikke-alkoholiske patienter prædisponerer for udvikling af fedtlever og kronisk leversygdom.35,36 Fedme kunne være en medvirkende faktor hos patienterne i vores kohorte med alkoholisk fedtlever, selv om det observerede antal cirrhoser blandt de 106 patienter var sammenligneligt og ikke højere end i andre rapporter om ikke-fede patienter med alkoholisk fedtlever.15 Ikke-alkoholiske patienter i vores kohorte havde et ekstremt højt median BMI på 42 kg/m2. Dette gør vores population til en udvalgt gruppe, men var også en unik mulighed for at studere den naturlige historie af NAFLD i en stor kohorte med en langtidsopfølgning. Selv om de var meget overvægtige, udviklede kun én af dem cirrose i de 16,7 års opfølgning.

Konklusionen er, at vi i denne langtidsopfølgningsundersøgelse påviste en høj prævalens af cirrose hos patienter med alkoholisk fedtlever, i modsætning til et godartet klinisk forløb hos patienter med type 1 NAFLD uden overdødelighed. Det er vigtigt for klinikere at indse, at fedtlever er en af de mest almindelige årsager til leverdysfunktion, men kun få ikke-alkoholiske personer synes at udvikle kronisk leversygdom. Der er imidlertid behov for flere oplysninger om den naturlige historie af NAFLD i store prospektive opfølgningsundersøgelser for at kunne vejlede fremtidige beslutninger om diagnostisk strategi og identifikation af undergrupper med risiko for at udvikle kronisk leversygdom og det potentielle behov for fremtidige specifikke behandlinger.