19. september 2019

3 min læsning

Issue: September 2019

ADD TOPIC TO EMAIL ALERTS

Modtag en e-mail, når der er nye artikler på

Angiv venligst din e-mailadresse for at modtage en e-mail, når der er nye artikler på .

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når der offentliggøres nyt indhold.
Klik her for at administrere e-mail-advarsler

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når nyt indhold er offentliggjort.
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio

Vi kunne ikke behandle din anmodning. Prøv venligst igen senere. Hvis du fortsat har dette problem, bedes du kontakte [email protected].
Back to Healio

Nonalkoholisk steatohepatitis er en stadig mere almindelig årsag til skrumpelever, hepatocellulært karcinom og leverrelateret dødelighed. Undervejs i forløbet omfatter alvorlig ikke-alkoholisk steatohepatitis udvikling af klinisk signifikant eller fremskreden fibrose. I øjeblikket er der ingen godkendte terapeutika til behandling af denne sygdom, men det vil snart ændre sig.

Læger kan se frem til en meget spændende fremtid, når det drejer sig om NASH-behandling. Der er en række banebrydende muligheder på mellem- og sen udviklingsstadie til behandling af NASH og NASH med fibrose. Derudover gør vores forståelse af sygdommens patogenese og vores evne til at påvise sygdomsaktivitet ved hjælp af ikke-invasiv testning fremskridt gradvist og i et hurtigt tempo.

Vores forståelse af sygdommens patogenese er, at den er multifaktoriel. Der er flere og dobbelte veje, der fører til de klassiske leverbiopsifund af NASH, og vores forståelse af den naturlige historie af NASH udvikler sig også fortsat. Vi forstår nu, at sygdommen ikke altid udvikler sig på en jævn måde. Der er perioder med hvile og endda forbedring af sygdommen, og så er der perioder, hvor den udvikler sig hurtigere.

Med hensyn til de behandlinger, der i øjeblikket er i kliniske forsøg, er det vigtigt at forstå, at der er to primære endepunkter for en levedygtig behandling. Fase 3-forsøg kræver et histologisk endepunkt for enten NASH-opløsning uden fibrosefremgang eller forbedring af fibrose uden forværring af NASH. Vi vil sandsynligvis få den første FDA-godkendte behandling til NASH med fibrose i første kvartal af 2020 baseret på rapporterne fra REGENERATE-forsøget med Ocaliva, men der er mange andre spændende kandidater at følge.

Intercept – Ocaliva (Obeticholic Acid)

Investigatorerne i REGENERATE-forsøget har indskrevet mere end 2.000 patienter med biopsibevist NASH med fibrose. Efter 18 måneder viste 23,1 % af de patienter, der fik 25 mg obeticholsyre dagligt, en forbedring af fibrosen med et stadium eller mere uden forværring af NASH sammenlignet med 11,9 % i placebokontrolgruppen (P = 0,0002). Derudover opnåede en numerisk større andel af de behandlede patienter en NASH-opløsning uden fibrosefremgang.

Genfit – Elafibranor

ResOLVE-IT-forsøget begyndte i første kvartal af 2016 og omfattede patienter med NASH og fibrose i stadium 2 eller 3. Der er planlagt en interimsanalyse af de første 1.000 tilmeldte patienter efter 72 ugers daglig behandling med elafibranor 120 mg eller placebo. I det tidligere fase 2b-forsøg oplevede de behandlede patienter en forbedring af cirkulerende markører for leverdysfunktion såsom alaninaminotransferase, gamma-glutamyltransferase og alkalisk fosfatase.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Baseret på behandlingsaktivitet og en gunstig sikkerhedsprofil har investigatorerne påbegyndt rekruttering til et fase 3-forsøg med MGL-3196 hos patienter med NASH sammen med et klinisk fase 3-program i et bredere segment af patienter med dyslipidæmi, herunder patienter med tidligere stadier af fedtleverlidelse. Resultaterne fra det kliniske fase 2-studie viste en signifikant reduktion af leverfedt på magnetisk resonansbilleddannelse-estimeret protondensitetsfedtfraktion ved 12 ugers behandling, som var vedvarende gennem 36 uger sammenlignet med placebo (37 % vs. 8,9 %; P < .0001).

Allergan – Cenicriviroc

Indskrivning til et fase 3-studie af cenicriviroc er i gang siden afslutningen af fase 2 CENTAUR-studiet i juni 2017. I fase 2-studiet demonstrerede patienter i placebogruppen, der skiftede til behandling, en fibroseforbedring uden forværring af NASH sammenlignet med placebo (24 % vs. 17 %), og de patienter, der forblev i behandlingsgruppen fra baseline, demonstrerede en større forbedring af fibrosereduktion i stadium 1 eller bedre sammenlignet med dem, der fik placebo i 2 år (39 % vs. 29 %).

Frontline Approach

Når disse nyere behandlinger opnår FDA-godkendelse og godkendelse i andre lande, vil sikre og nemme ikke-invasive test være lige så vigtige for diagnosticering som for opfølgning. En af de ting, vi ønsker at kunne fortælle, er, om patienten reagerer på behandlingen, så vi ved, om de skal fortsætte med behandlingen, eller om det er sikkert at stoppe behandlingen.

Når det gælder diagnosen NASH, har lægerne både våde eller blodbiomarkører samt radiografiske biomarkører at bruge. Vores udvikling af ikke-invasive test sker i forbindelse med at skelne NASH fra NAFLD, hvilket er afgørende, fordi der er omkring 100 millioner amerikanere med fedtlever, men kun omkring 20-30 millioner amerikanere med NASH. Disse test giver mulighed for at finde den ene ud af fire patienter med fedtlever, som er i risiko for sygdomsprogression.

Den første ting, som frontlinjelæger, der ser disse patienter, skal indse, er, at patienter kan have moderat til alvorlig leversygdom og være helt asymptomatiske, og de kan også have normale eller næsten normale leverenzymer. Det, de skal huske på, er, at der er risikofaktorer for mennesker med fedtlever, som sandsynligvis vil udvikle sig. Den største risikofaktor er metabolisk syndrom. Hvis man ser på etnicitet, har personer af latinamerikansk afstamning en genetisk prædisponering. Identifikation af højrisikofaktorer hos patienter giver “lavthængende frugter” til at fange leversygdommen og bremse, hvis ikke vende dens udvikling.

• http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first
• www.genfit.com/pipeline/elafibranor/
• www.madrigalpharma.com/ourapproach/mgl3196/
• www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/new-data-from-centaur-phase-2b-clinical-study-supp

Oplysning: Harrison rapporterer, at han har modtaget tilskud eller forskningsstøtte fra Allergan, Conatus, Cymabay, Galectin, Galmed, Genfit, Gilead, Immuron, Intercept, Madrigal og TaiwanJ; han er medlem af et talerbureau for AbbVie og Alexion; og er rådgivende rådgiver for Allergan, Chronic Liver Disease Foundation, Cirius, CiVi, Cymabay, Echosens, Genfit, Gilead, Hightide, Innovate, Intercept, IQVIA, Madrigal, Medpace, Novartis, Novo Nordisk, Perspectum, Pfizer, Pippin og PPD.