INDLEDNING

Kombinationsprodukter defineres som terapeutiske produkter, der kombinerer to eller flere produkter (lægemiddel/udstyr, biologiske produkter/udstyr, biologiske produkter/lægemidler eller lægemiddel/udstyr/biologiske produkter), der er reguleret og sælges som en enkelt enhed. Efterhånden som disse farmaceutiske og biologiske terapier og behandlinger har udviklet sig, er der også opstået et behov for at udvikle passende leveringsmekanismer til disse anvendelser. Ved udvikling af et kombinationsprodukt er der mange ting, der skal tages hensyn til – forholdet mellem udviklingen af udstyr og lægemidlet eller det biologiske lægemiddel, tidlig fastlæggelse af lovgivningsmæssige og kliniske strategier, forståelse af brugernes behov, fastlæggelse af produktkrav samt variationer i fremstillingen af udstyr.

UDVIKLINGSTRATEGI & SKALERING

En effektiv udviklingsproces for kombinationsprodukter begynder med forståelse af de lovgivningsmæssige/kliniske strategier. Ved at udarbejde strategier på et tidligt tidspunkt kan man sikre, at udviklingen af udstyret er tilpasset udviklingen af lægemidlet (lægemidlet) eller det biologiske lægemiddel og de gældende lovkrav, hvilket igen reducerer tiden til markedsføring.

En integreret regulatorisk/klinisk strategi reducerer i høj grad risikoen for produktet i den tidlige udviklingsfase og reducerer antallet af spørgsmål fra det vurderende organ.

Regulatorisk strategi
Indgivelse af registreringsansøgninger for kombinationsprodukter omfatter opfyldelse af lægemiddel-/biologiske krav og en skaleret version af historikfilen for udstyrsdesignet. Omfanget af dokumentation for udvikling af udstyr kan variere afhængigt af det ledende reguleringsorgan, baseret på produktets primære virkemåde (PMOA), der gennemgår dokumentationen (udstyr – CDRH, lægemiddel – CDER, eller biologisk – CBER). Det er nøglen til en hurtig indsendelse at udpege den PMOA med den enkleste form for tilsigtet anvendelse. Derfor er der to spørgsmål, der skal overvejes.

Hvad er kombinationsproduktets PMOA?
PMOA er den vigtigste terapeutiske komponent, der sætter punktum for kombinationsproduktets tilsigtede anvendelse. For eksempel er PMOA’en i en lægemiddel-eluterende stent til åbning af syge arterier udstyrets evne til at åbne arterien. Lægemidlet giver en sekundær PMOA som en “hjælp”. I dette eksempel vil produktet sandsynligvis blive indsendt gennem FDA’s Center for Devices and Radiological Health (CDRH), som godkender og godkender medicinsk udstyr. Hvis PMOA’en er knyttet til et lægemiddel/apparatprodukts lægemiddelkomponent, vil Center for Drug Evaluation and Research (CDER) være det ledende FDA-center. Det tildelte vurderingsorgan kan/kan ikke være involveret i cGMP/PAI-inspektioner for de registrerede faciliteter. Det ledende organ udliciterer dog normalt gennemgangen af den anden komponent til sin(e) modpart(er).

Sidst skal sponsor definere PMOA’en. Virksomheder, der har svært ved at fastlægge PMOA’en, kan indsende en anmodning om udpegning (RFD), så FDA kan give en bindende afgørelse. Hvis det ikke er klart, vil agenturet bruge en algoritme til at kategorisere udstyrets PMOA.

Hvilke ansøgninger om markedsføringsindgivelse & vil der blive krævet?
Afhængigt af PMOA og det ledende FDA-center kan det kræves, at en producent gennemgår kliniske forsøg ved hjælp af et eller flere af følgende – investigational device exemption (IDE) for et udstyr og investigational new drug (IND) eller new drug application (NDA) for et lægemiddel. Fastlæggelse af indsendelsesvejen er afgørende for at forstå strategien for det kliniske forsøg. Følgelig hjælper denne viden med at identificere den tidsplan for udvikling af udstyr og det niveau af produktrobusthed, der er nødvendigt, før indgivelse kan finde sted.

Klinisk strategi
Den kliniske strategi fastlægger kritiske milepæle for udstyrsudviklingen, f.eks. hvornår der er behov for gennemførlighedsprototyper eller elektronik- og softwareudvikling på breadboard-niveau. Disse milepæle fortsætter gennem processen til det tidspunkt, hvor test af konstruktionsverifikation skal være afsluttet, og et kommercielt ækvivalent produkt skal være tilgængeligt. Tidlige kliniske undersøgelser kan udføres med prototypeenheder, der producerer den væsentlige kerneenhedsteknologi, men som ikke kræver enheden i dens endelige kommercielle konfiguration. Der er dog et punkt, hvor udstyret skal være “produktionslignende” og fremstilles under fulde cGMP’er, verificeres i forhold til de designmæssige inputkrav og valideres for at vise, at det opfylder den tilsigtede anvendelse og de tilsigtede behov. Det er på dette tidspunkt, at det er værdifuldt at have en integreret regulatorisk/klinisk strategi mellem kunden og CMO/leverandøren.

Det er bydende nødvendigt, at udviklingsteamet for udstyr forstår de kritiske milepæle for lægemiddeludvikling, så der anvendes tilstrækkelige ressourcer, og det kan afgøres, om udstyret vil opnå de præstations- og gentagelsesniveauer, der er nødvendige for at gennemføre en effektiv lægemiddeludvikling. En tidlig forståelse af den kliniske tidsplan er med til at sikre, at den mest effektive tilgang overvejes ved at skalere udviklingsstrategien på passende vis.

Det er også vigtigt, hvor undersøgelserne skal finde sted; det plejer at være lettere at rekruttere patienter og mindre dyrt at gennemføre undersøgelser uden for USA. FDA kan dog være mindre tilbøjelig til at acceptere de kliniske data på grund af tillid til sponsorens undersøgelsesplan for kliniske data og selve dataintegriteten. Med 2015-vejledningen om dette emne har virksomhederne klarere retningslinjer og en bedre vej til accept.

UNDERSTANDING PRODUCT NEEDS
Den grundlæggende forudsætning for at udvikle et produkt, der vil blive en succes, er at definere brugerens, virksomhedens eller interessentens behov. For at tilfredsstille disse behov skal produktet være:

• Nyttigt – opfylde et specifikt behov

• Brugervenligt – let at forstå og manipulere

• Ønskeligt – tiltalende for den tiltænkte bruger, så det vil blive overtages i deres daglige brug

• Manufacturable – procesoutputtet er tro mod den faktiske værdi eller det ønskede mål og kan gentages

En integreret produktudviklingsproces, der kombinerer menneskecentrerede designprincipper med en solid design for fremstillingsfilosofi, forbedrer sandsynligheden for succes og hastighed til markedsføring. Der er også behov for passende niveauer af designforskning for fuldt ud at forstå brugernes behov.

PRODUKTKRAV

De bruger- og interessentbehov, der identificeres under udviklingen af udstyr, omsættes derefter til krav til designinput (produktkrav) – med et teknisk detaljeringsniveau – og i sidste ende til fremstillingsspecifikationer. Kombinationsprodukter består af flere forskellige delsystemer, som skal være veldefinerede og forstået for at sikre, at produktet vil fungere efter hensigten. Når software og elektronik er en integreret del af lægemiddeltilførselsanordningen, er udviklingen yderligere kompliceret. Mens nogle krav kan betragtes uafhængigt af hinanden, skal der udvikles et sæt krav til integrationen af lægemidlet og udstyret sammen – med vægt på den måde, hvorpå hver enkelt del kan påvirke den anden del negativt.

Når lægemiddelstoffets målproduktprofil (TPP) er fastlagt, er det vigtigt at relatere denne til de materialevidenskabelige aspekter af udstyrsudviklingen med hensyn til f.eks. stabilitet, toksicitet og ADME-undersøgelser. En måde at definere dette forhold mere klart på er i den tidlige udvikling med brug af Quality-by-Design (QbD). QbD (lægemiddelstandpunkt) og proof-of-concept (udstyr) er ikke gensidigt udelukkende. Gennem udvikling af et designområde hjælper QbD med at fastlægge lægemiddelstoffets målproduktprofil (TPP). Designrummet for TPP’en kan imidlertid påvirkes af egenskaberne ved de materialer (udstyr til lægemiddeloverførsel), hvor produktet kommer i kontakt med produktet. Denne potentielle interaktion over tid (stabilitet) kan muligvis ændre lægemidlets effektivitet, sterilitet osv., hvilket igen sænker lægemiddelproduktets effektivitet og virkning med hensyn til terapeutisk effekt.

Lægemiddelpræstation
Krav, der fokuserer på lægemidlet alene, beskriver typisk, hvordan molekylet og formuleringen skal konfigureres, således at lægemidlet vil have den ønskede virkning, når det interagerer med patienten. Disse krav omfatter ofte farmakokinetik, farmakodynamik og andre farmakologiske præstationsdefinitioner.

Enhedens ydeevne
Enhedsspecifikke krav beskriver typisk, hvordan enheden vil interagere med brugeren, og hvordan lægemidlet vil blive gjort klar til afgivelse. Menneskefaktorteknik, designforskning og industrielt design (samlet kendt som menneskecentreret design) spiller alle en vigtig rolle i fastlæggelsen af disse udstyrskrav. Det er afgørende, hvordan udstyret anvendes, for at sikre, at lægemidlet afgives efter hensigten. Kombinationsprodukter bør være lette at anvende, og under udviklingsprocessen bør der foretages en vurdering af passende niveauer af brugerrisiko. Formelle brugervenlighedsundersøgelser, tidligt i udviklingsprocessen, informerer udstyrsdesignet og de tekniske præstationsundersøgelser.

Lægemiddel &Integration af udstyr
Udarbejdelsen af kravene til de områder, hvor udstyret påvirker lægemidlets ydeevne, er den mest udfordrende del af denne proces. Et partnerskab mellem lægemiddel- og udstyrsudviklingsgrupperne er afgørende for succes sammen med en forståelse af hver gruppes behov (bilateral uddannelse). Virksomheder, der udvikler udstyr, skal forstå mekanikken i lægemiddeldispersionen (f.eks. aerosol, transdermal, subkutan) for at identificere udstyrsfunktioner, der kan påvirke lægemiddelafgivelsen. På samme måde skal virksomheder, der udvikler lægemidler, forstå fremstilling og variation af udstyr og samtidig være opmærksomme på materialevalg – det kan påvirke lægemiddelafgivelse og ydeevne.

Både grupper skal også forstå arten af udvikling af udstyr og den kliniske karakter af lægemiddeludvikling, så disse kritiske grænseflader kan identificeres, kvantificeres og stabiliseres tidligt og generere robuste kliniske data. Følgende er eksempler på grænseflader mellem lægemidler og udstyr, og hvordan begge grupper kan generere krav.

Container Closure System
Enheder anses ofte for at være en del af eller hele et containerlukkesystem (CCS). Ifølge FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: “Et beholderlukkesystem henviser til summen af de emballagekomponenter, der tilsammen indeholder og beskytter doseringsformen. Dette omfatter primære emballagekomponenter og sekundære emballagekomponenter, hvis sidstnævnte er beregnet til at yde yderligere beskyttelse af lægemidlet.” Denne kritiske skelnen er vigtig, da de hætteglas, ampuller, flasker eller støbte komponenter, som en virksomhed anvender til at rumme et lægemiddel, skal testes sammen med lægemidlet og betragtes som en “helhed” i hele produktudviklingsprocessen.

Lægemiddelproduktets integritet og effektivitet er yderligere aspekter for, hvorfor CCS’er skal testes grundigt mod edge-of-failure-betingelser. Ethvert potentielt brud på et CCS for et sterilt produkt, et parenteralt produkt eller et injicerbart produkt kan føre biprodukter, toksiner, urenheder eller andre fremmede materialer ind, som kan påvirke lægemiddelproduktets stabilitetsprofil; lægemidlet kan være mindre effektivt for den sygdomstilstand, der er målet, bivirkninger kan manifestere sig på grund af de fremmede materialer eller det nedbrudte produkt, eller en kombination af disse to ting kan forekomme. CCS skal give mulighed for produktets integritet i hele forsyningskæden indtil udløbsdatoen.

Formulering
Lægemiddelformuleringen kan have indflydelse på, hvordan lægemidlet bevæger sig, interagerer med og leveres gennem udstyret. Nogle formuleringer kan være følsomme over for molekylær forskydning og kræver langsom, laminær levering gennem anordningen, mens andre formuleringer (især inhalatorer) kan have høje statiske ladninger, der tiltrækkes af plast, hvilket kræver anordningsmaterialer, der afbøjer statisk elektricitet. Desuden skal nogle formuleringer udvikles under hensyntagen til formålet med apparatet og steriliseringsmetoden. Nogle stoffer, især peptider, er ekstremt varmelabile, hvor proteinmolekyler kan gå i stykker, nedbrydes eller ændres til en ny form med høje urenhedsprofiler, som kan blive giftige, hvis de indgives.

Enhed
Enheden kan have en betydelig indvirkning på produktets ydeevne. For det første er apparatet den primære brugergrænseflade, der styrer brugerdelen af den måde, hvorpå lægemidlet afgives. Human factors engineering og industrielt design bør have indflydelse på denne del af udviklingen af udstyret. Apparatet er det middel, hvormed lægemidlet presses, ekstruderes, inhaleres eller på anden måde “leveres” til patienten. Krav, der fastlægger lægemidlets placering – før afgivelsen, afgivelsesvejen, metoden til aktivering af afgivelsen – har alle indflydelse på, hvor meget (volumen) og med hvilken hastighed (tid) lægemidlet kommer ind i patienten.

VARIERING AF PRODUKTIONEN AF ANORDNINGER
Det er almindelig kendt, at anordning A ikke er den samme som anordning B, når den ses i mikroskala. Det er her, at specifikationerne kommer i spil. En anordning vil blive fremstillet i henhold til specifikationer, som oftest styrer størrelsen af en funktion og/eller dens placering i forhold til en anden funktion. Dette er meget vigtigt at forstå, især for personer med farmaceutisk eller biologisk baggrund. En anordning består af flere komponenter, hver med flere funktioner, og hver funktion kræver et vist niveau af fremstillingstolerance, hvilket skaber et stort spillerum for variationer i anordningens ydeevne.

Specifikationer er afledt af krav, men specifikationer er ikke krav i sig selv. Hvis kravet til en fjederbelastet sprøjte er at afgive lægemidlet inden for 1-2 sekunder efter aktivering, skal enhedsteamet oprette fremstillingsspecifikationer og tolerancer for at generere dette resultat.

I følgende eksempel har lægemidlets viskositet brug for en specifikation, for at dette system kan opfylde kravet. På samme måde har forskellige funktioner i denne enkle fjederbelastede sprøjte specifikationer og tolerancer, der anvendes på dem for at opfylde dette krav.

• Sprøjtens indre diameter: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Sprøjtens ydre diameter: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Nålens indre diameter: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Viskositet af lægemiddel: XXXX +/- XXXX

• Springhastighed: XXXX +/- XXXX

• Springhastighed: XXXX +/- XXXX

Sprøjteproducenten er ansvarlig for at sikre, at sprøjterne opfylder specifikationen på 1,00 mm +/-0,05 mm. Stempelproducenten er ansvarlig for at sikre, at stemplerne opfylder specifikationen på 1,10 mm +/- 0,05 mm osv.

Sådan kan der, når software og elektronik er involveret, tidligt udvikles komplekse algoritmer til at udføre en funktion ved hjælp af en, to eller tre prototypeenheder. Under udviklingen skal software- og elektronikteams forstå producentens tolerancer for sensorer, processorer og lignende samt støbte eller fabrikerede komponenter. Softwareudvikling kan kræve løbende udvikling, efterhånden som der produceres flere enheder, og komponentvariationen begynder.

De lovgivningsmæssige forventninger til konfigurationsstyring for medicinsk udstyr med softwareplatforme bør ikke overses. Konfigurationsstyring sikrer, at konfigurationer, som de er bygget, er i overensstemmelse med deres dokumenterede krav og er bygget til de korrekte versioner af disse dokumenter. Der bør etableres en kapacitetsmodel for konfigurationsstyring fra de tidlige faser af udviklingen af udstyret til slutningen af levetiden.

De rigtige tolerancer for forskellige funktioner
Partnering med producenten under designprocessen eller samarbejde med et udviklingsfirma, der virkelig forstår fremstilling, sikrer, at tidlige koncepter ikke er afhængige af komponentfunktioner, der ikke kan produceres i større mængder. Ved fremstilling af en enkelt eller en lille mængde komponenter kan der ofte opnås mindre tolerancer. Men ved større mængder inddrages der mere variation i fremstillingsprocessen.

Karakteriseringstest
Når de indledende specifikationer og tolerancer er fastlagt (med input fra fremstillingen), kan delene prototypes ved deres specifikationsgrænser for at afgøre, om tolerancerne er passende. Når ydelsen karakteriseres i forhold til en række funktionsstørrelser, kaldes det ofte karakteriseringsprøvning. Dette giver tillid til, at fremstillingsspecifikationerne og tolerancerne vil resultere i et produkt, der vil opfylde kravene, når det fremstilles i kommercielle mængder. Prototypefunktioner giver ved deres størrelsesgrænser mulighed for at forfine software og komplekse algoritmer, der kan fungere som grænseflade med brugeren eller være ansvarlige for at kontrollere et eller andet aspekt af lægemiddeltilførslen.

Karakteriseringsprøvning, der er integreret i udviklingsprocessen, er nøglen til at forstå, hvordan interaktioner mellem lægemiddel og udstyr vil blive observeret ved fremstilling i fuld skala. Denne aktivitet kan planlægges og udføres som en del af strategien i stedet for at fejlfinding/fejlfinding, når komponentvariationen kommer ind i processen.

SUMMARY
Der er mange ting at overveje, når man udvikler et kombinationsprodukt, og der er større mulighed for succes med tidlig inddragelse af design og omhyggelig overvejelse af alles vidensbehov. Før du påbegynder udviklingen af dit kombinationsprodukt, skal du overveje følgende:

• Frølig fastlæggelse af den regulatoriske og kliniske strategi vil hjælpe med at sikre, at udviklingen af passende skaleret udstyr opfylder de regulatoriske krav og er på linje med de kliniske milepæle.

• Brugernes og interessenternes behov er grundlaget for produktudviklingen og hjælper med at sikre, at det rigtige produkt udvikles.

• Produktkrav sikrer, at produktet er bygget rigtigt, og skal bestemmes for:

  – Lægemidlets ydeevne
  – Enhedens ydeevne
  – Lægemidlets/enhedens integrationsydelse

• Variation i fremstillingen af enheder skal forstås og designes for. Der bør udføres karakteriseringstest for at forstå virkningen af fremstillingsspecifikationer og tolerancer på produktets ydeevne.

For at se dette nummer og alle tidligere numre online kan du besøge www.drug-dev.com.