Indledning

Aluminiumsfosfid og zinkfosfid er effektive fumiganter og rodenticider, der anvendes i vid udstrækning i mange lande, især i udviklingslande. Ved indtagelse kommer fosfiderne i kontakt med væsker i tarmen og omdannes til fosfingas, som derefter optages i blodbanen. Fosfin er en meget giftig gas hos mennesker og udøver sine virkninger ved hjælp af mange foreslåede mekanismer, herunder hæmning af cytochrom C-oxidase og oxidativ respiration.1,2 Fosfin påvirker hovedsageligt det kardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale (GI), hepatobiliære og hæmatologiske system og forårsager elektrolyt- og metaboliske abnormiteter.1,2 De alvorlige kliniske symptomer hos patienter med fosfinforgiftning omfatter kredsløbskollaps, hypotension, lungeødem, kongestivt hjertesvigt, hjertearytmi og akut nyresvigt.1,3,4 Der er ikke blevet identificeret nogen specifik antidot; den vigtigste behandling er derfor understøttende behandling. Selv om der er gjort en indsats for at etablere mere effektive indgreb og medicin til håndtering, er dødeligheden fortsat høj, især i forbindelse med aluminiumphosphidforgiftning. Selv om aluminiumsfosfider og zinkfosfider genererer fosfingas i menneskekroppen, er der forskel på visse kliniske træk og dødeligheden mellem disse to metalfosfider.5,6

Zinkfosfid er en grå krystallinsk forbindelse eller et gråsort pulver.1,2 I Thailand er zinkfosfid (Zn3P2) et almindeligt anvendt rodenticid til husholdningsbrug på grund af dets lave pris og store tilgængelighed. Kliniske undersøgelser og rapporter om zinkphosphidforgiftning hos mennesker er begrænsede.3,7-11 Derfor blev den foreliggende undersøgelse udført for at fastslå de kliniske karakteristika, resultater og faktorer forbundet med død i tilfælde af zinkphosphidforgiftning i Thailand.

Materiale og metoder

Studie design

Vi udførte en 3-årig retrospektiv kohorteundersøgelse (juli 2013-juni 2015) ved hjælp af data fra Ramathibodi Poison Center Toxic Exposure Surveillance System (overvågningssystem for gifteksponering). Det primære resultat var de kliniske karakteristika og resultatet af alle tilfælde af zinkphosphidforgiftning. Det sekundære resultat var de faktorer, der var forbundet med dødelighed.

Denne undersøgelse blev godkendt af den institutionelle etiske komité på Ramathibodi Hospital, Faculty of Medicine, Mahidol University, og patienternes samtykke blev ikke anset for nødvendigt på grund af denne undersøgelses retrospektive karakter.

Studieindstilling og population

Studieindstillingen var et giftcenter på et tertiært undervisningshospital, der hovedsageligt blev konsulteret af medicinsk personale (~15.000-20.000 konsultationer/år).

Alle patienter med zinkphosphideksponering, for hvem der blev foretaget konsultation på Ramathibodi Giftcenter, blev inkluderet i undersøgelsen. Diagnosen zinkphosphidforgiftning blev baseret på kliniske data, herunder en historie om indtagelse af rodenticid med oplysninger om rodenticidets mærke eller egenskaber, og/eller patienterne havde rodenticidbeholderne medbragt til hospitalet. Eksklusionskriteriet var samtidig indtagelse af andre lægemidler, urter eller pesticider.

Studieprotokol

Vi indsamlede data om alle patienter, der indgik i undersøgelsen. Dataene omfattede demografiske data, sygehistorie, kliniske træk, laboratorieresultater, behandlingsmodaliteter, opfølgningsoplysninger, endelig diagnose og resultat.

Hypotension blev defineret som et systolisk blodtryk på <90 mmHg. Chok blev identificeret som hypotension med tegn på dårlig vævsperfusion. Gulsot blev defineret som karakteristiske kliniske fund ved fysisk undersøgelse med en plasmabilirubinkoncentration på >1,5 mg/dL. Hypoglykæmi blev defineret som en plasmaglukosekoncentration på <60 mg/dL eller blev diagnosticeret på grundlag af de data, der blev opnået under opfølgningssamtalen. Akut nyreskade blev diagnosticeret på grundlag af den kliniske historie og laboratoriedata ved hjælp af kriterierne fra Acute Kidney Injury Network (netværket for akut nyreskade). Vi antog, at næsten alle patienter var raske og havde normal nyrefunktion før forgiftningen.

Vi brugte PASW Statistics for Windows, version 18 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) til at analysere dataene. Kontinuerlige data blev præsenteret som gennemsnit og standardafvigelse, og kategoriske data blev præsenteret som frekvens og procentdel. Sammenligninger mellem grupperne blev analyseret ved hjælp af Student’s t-test, hvis dataene var normalfordelte, og ellers ved hjælp af Mann-Whitney U-test. Forskelle i kategoriske variabler blev evalueret ved hjælp af chi-square-analyse og Fisher’s eksakte test. En P-værdi på <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

I alt blev der identificeret 489 patienter med zinkphosphideksponering. Når vi udelukkede patienter med samtidig indtagelse, blev 455 forgiftede patienter inkluderet i vores undersøgelse. Eksponeringsomstændighederne var forsætlig forgiftning eller et selvmordsforsøg (84,4 %), utilsigtet eksponering (15,4 %) og erhvervsmæssig eksponering (0,2 %). Eksponeringsvejen var enten oral (99,3 %) eller inhalation (0,7 %).

I alt 34 patienter (7,5 %) havde en historie om at drikke alkohol, mens de tog zinkphosphid. De fleste patienter (59,8 %) kunne ikke huske det nøjagtige mærke af rodenticidet; de var dog i stand til at beskrive rodenticidets egenskaber, såsom farven på pulveret. Patienternes kliniske karakteristika og demografiske data er vist i tabel 1. Patienternes kliniske præsentationer og vitale tegn er opsummeret i tabel 2. De fleste patienter præsenterede sig med kvalme og opkastning. Desuden havde de fleste patienter normale laboratorieprøveresultater ved den første præsentation. Tre patienter gennemgik måling af serumkortisolkoncentrationen, mens de var i en choktilstand. Kortisolkoncentrationen var 27,8 μg/dL hos én patient og >60 μg/dL hos de to andre patienter. Blandt 26 patienter var røntgenfundene fra brystet normale hos 19 patienter (73,1 %) og unormale hos 7 patienter. Brystrøntgenafvigelserne var lungeødem hos fem patienter (19,2 %) og infiltration hos to patienter (7,7 %).

Tabel 1 Kliniske karakteristika for patienter med zinkphosphidforgiftning Abkortninger: min, minimum; max, maksimum.

Tabel 2 Kliniske præsentationer og vitale tegn ved præsentation

På 83 patienter blev der ved præsentationen taget et elektrokardiogram (EKG). De abnormiteter, der blev opdaget blandt disse 83 patienter, var sinustakykardi (18,1 %), atrieflimren (4,8 %), sinusbradykardi (1,2 %) og højre bundgrenblok (1,2 %).

Behandlingsmetoderne omfattede intravenøs væske (85,3 %), gastrisk skylning (74,7 %), aktivt kul (73,2 %) og iltbehandling (9,7 %). Der blev udført endotracheal intubation hos 31 (6,8 %) patienter, inotropisk lægemiddelinfusion hos 19 (4,2 %) patienter, hydrokortisonadministration hos 4 (0,9 %) patienter og hyperinsulinæmi-euglykæmibehandling hos 4 (0,9 %) patienter. Næsten alle patienter (97,1 %) blev indlagt på hospitalet, som regel på den almindelige afdeling (94,3 % af alle indlagte patienter). Medianen af hospitalsopholdet var 2 dage (interval, 1-9 dage). Mortalitetsraten i vores undersøgelse var 7 % (32 patienter). Af de 32 patienter, der døde, havde 2 ved et uheld indtaget zinkphosphid, og 30 havde forsøgt at begå selvmord (forsætlig indtagelse). De fleste af de patienter, der døde (75 %), udviklede systemiske symptomer som f.eks. kardiovaskulære eller respiratoriske symptomer inden for 24 timer efter indtagelse, mens de øvrige (25 %) udviklede systemiske symptomer 24-48 timer efter indtagelse. I alt 17 patienter (53,1 % af dødsfaldene) udviklede systemiske symptomer og døde inden for 24 timer efter indtagelse. Ti (31,3 %) og fire patienter (12,5 %) døde henholdsvis 24-48 og 48-72 timer efter indtagelse. En patient udviklede systemiske symptomer den første dag efter indtagelsen, men døde den femte dag efter indtagelsen; hans død var dog ikke forårsaget af indtagelsen af zinkphosphid. Blandt de patienter, der døde, døde de patienter, der udviklede systemiske symptomer, inden for de første 48 timer efter udviklingen af disse symptomer. I alt 15 patienter, der døde, fik foretaget en EKG-optagelse, mens de var i hjertestop. EKG’erne for fem, ni og én patient viste henholdsvis ventrikulær takykardi eller ventrikelflimmer, pulsløs elektrisk aktivitet og asystoli.

Vi foretog en subgruppeanalyse af de faktorer under indlæggelsen, der var forbundet med dødelighed på hospitalet mellem de patienter, der døde, og de patienter, der overlevede. Alle 442 patienter, der blev indlagt på hospitalet, blev analyseret. De kliniske karakteristika og laboratoriefundene er sammenlignet mellem de patienter, der overlevede og døde, i tabel 3. De faktorer, der var signifikant forskellige mellem de patienter, der overlevede og døde, var alder, varighed fra eksponeringen for zinkphosphid til hospitalsbesøget, unormale vitale tegn ved præsentationen (takykardi, lavt blodtryk eller chok og takypnø), acidose, hypernatriæmi, hyperkaliæmi, akut nyreskade under indlæggelse, hypoglykæmi under indlæggelse, intubation med endotrachealtube og inotropisk behov under indlæggelsen. Der blev ikke fundet nogen signifikante forskelle med hensyn til køn, samtidig indtagelse af alkohol, temperatur ved indlæggelsen, iltmætning ved indlæggelsen, Glasgow coma scale score ved indlæggelsen (<8, 9-12 eller >13), total bilirubinkoncentration, gastrisk skylning eller indgivelse af aktivt kul. Mængden af indtaget zinkphosphid kunne ikke estimeres præcist; derfor inkluderede vi ikke denne mængde som en faktor, der skulle analyseres.

Tabel 3 Statistisk signifikante forskelle i kliniske karakteristika og laboratoriefund mellem patienter, der overlevede og døde Abkortninger: SD, standardafvigelse; min, minimum; max, maksimum.

Diskussion

Zinkphosphid er lovligt, billigt og let tilgængeligt i Thailand. Ifølge vores data er det et almindeligt anvendt rodenticid, der er involveret i ~150 forgiftningstilfælde om året fra alle regioner i Thailand. Det er også et almindeligt middel til forsætlig selvforgiftning. Den mest almindelige præsentation i den foreliggende undersøgelse var milde GI-symptomer såsom kvalme og opkastning, og de fleste patienter havde normale laboratorieprøveresultater ved den første præsentation.

I en undersøgelse anførte forfatterne, at forgiftning med zinkphosphidrodenticider er årsag til akut leversvigt hos mange indiske patienter.12 Interessant nok udviklede ingen af patienterne i den foreliggende undersøgelse alvorlig leverskade eller akut leversvigt under indlæggelsen på hospitalet. Dette adskiller sig fra resultaterne i flere andre undersøgelser.12-12 Denne uoverensstemmelse kan delvist forklares med forskelle i zinkphosphidprodukterne mellem landene, f.eks. kan sammensætningen eller de tilsatte stoffer være forskellige.

Både hyperglykæmi og hypoglykæmi er blevet rapporteret som kliniske træk ved fosforforforgiftning.1,8,11,15-18 Hypoglykæmi kan være vedvarende og alvorlig.1,8 I den foreliggende undersøgelse var hypoglykæmi det kliniske træk ved zinkphosphidforgiftning, især i alvorlige tilfælde og hos patienter, der døde.

Røntgenbilleder af brystet og EKG ved første præsentation var normale hos de fleste patienter. Nogle patienter udviklede dog senere alvorlige symptomer og tegn; derfor er det nødvendigt med nøje observation af patienter med zinkphosphidforgiftning. De fleste patienter udviklede systemiske symptomer inden for de første 24 timer; de øvrige patienter udviklede dog sådanne symptomer i løbet af 24-48 timer. På baggrund af disse resultater anbefaler vi, at patienterne observeres på hospitalet i 2 dage.

Den første symptomdebut hos patienter med aluminiumphosphidforgiftning er typisk meget hurtig. Forskellen i symptomdebuttidspunkterne mellem disse to metalphosphider kan delvis forklares ved, at aluminiumphosphid er ustabilt; dette resulterer i en hurtigt indsættende systemisk toksicitet efter indtagelse.1,6 I modsætning hertil er zinkphosphid en relativt stabil forbindelse. En anden foreslået forklaring er, at fosfin kan deltage i en anden reaktion for at danne en mellemforbindelse.6 Den foreliggende undersøgelse bekræftede dette kliniske træk med et forsinket interval mellem indtagelse af zinkphosphid og forekomsten af systemisk toksicitet, selv hos patienter, der allerede havde udviklet GI-symptomer. I overensstemmelse med EKG-fundene under hjertestop kan dødsfaldene i denne undersøgelse også have været forårsaget af forskellige systemiske abnormiteter. Der blev imidlertid kun foretaget en EKG-optagelse under hjertestop hos et lille antal patienter, der døde.

De fleste patienter i den foreliggende undersøgelse gennemgik GI-dekontaminering, herunder gastrisk skylning og indgivelse af aktivt kul. Dette indikerer, at de fleste medicinske institutioner inkluderede disse procedurer i deres protokol for håndtering af forgiftning. Selv om sekundær eksponering er blevet rapporteret,1,19 viser vores opfølgningsdata, at ingen sekundær eksponering blandt det medicinske personale hverken blev registreret eller konsulteret om efter proceduren med gastrisk skylning. Specialisten i giftinformationscentret, der fulgte patienterne telefonisk op, har dog muligvis ikke specifikt spurgt om sekundær eksponering efter denne procedure. Vi kan ikke endegyldigt konkludere, at der ikke har fundet sekundær kontaminering sted, men det var ikke åbenlyst, at det medicinske personale blev udsat for zinkphosphid. Der blev givet hydrokortison og hyperinsulinæmi-euglykæmibehandlinger til alvorligt forgiftede patienter, som udviklede chok; disse patienter døde dog i sidste ende. Når dette resultat blev kombineret med serumkortisolniveauet, især hos de to patienter med en serumkortisolkoncentration på >60 μg/dL under chok, mente vi, at en binyrebarkkrise, herunder steroidbehandling, måske ikke var en hovedårsag til denne forgiftning. Selv om nogle undersøgelser20,21 har fundet, at fosfidforgiftning forårsager alvorlige ændringer i binyrernes histopatologi og påvirker binyrebarkhindeinvolvering, blev disse undersøgelser udført på patienter med aluminiumfosfidforgiftning. Der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge virkningerne på binyresystemet og fordelene ved behandling af zinkphosphidforgiftning, især hos kritisk syge patienter.

Dødeligheden i vores undersøgelse var 7 % (32 patienter), hvilket er lavere end ved aluminiumphosphidforgiftning. Selv om nogle patienter ved et uheld indtog zinkphosphidet, døde de. Derfor er overvågning af alle patienter med zinkphosphidforgiftning nødvendig.

I en undersøgelse af zinkphosphidforgiftning5 døde kun 4 ud af 102 patienter. Omvendt døde 5 ud af 20 patienter i en mindre undersøgelse 5 ud af 20 patienter (25 % dødelighed).3 Derfor var dødeligheden i vores undersøgelse, som omfattede 455 patienter, lav (<10 %). De andre undersøgelser blev imidlertid udført i forskellige lande, der muligvis har anvendt forskellige zinkphosphidprodukter eller forskellige behandlingsprotokoller; dette kan have bidraget til forskellene i dødeligheden.

Vi fandt, at ældre patienter, patienter, der kom sent på hospitalet eller modtog den indledende behandling sent, og patienter, der havde unormale vitale tegn eller elektrolytkoncentrationer ved præsentationen, kan repræsentere højrisikopatienter, der bør overvåges nøje eller modtage tidlig understøttende behandling. Deres kardiovaskulære og respiratoriske symptomer bør observeres. Desuden bør deres elektrolytkoncentrationer, nyrefunktion og blodglukoseniveau overvåges, da abnormiteter i disse laboratorieparametre er forbundet med dødelighed.

De faktorer, der var forbundet med døden i vores undersøgelse, var i overensstemmelse med de faktorer, der er identificeret i andre undersøgelser af fosforforgiftning.22,23 Den lave Glasgow Coma Scale-score ved præsentation var imidlertid ikke forbundet med dødelighed i vores undersøgelse; dette adskiller sig fra resultaterne i en anden undersøgelse.22 Forfatterne til denne undersøgelse fandt, at chok og en ændret mental status var prognostiske faktorer hos patienter med aluminiumphosphidforgiftning.22 Dette kan afklares af muligheden for, at den samtidige indtagelse af alkohol hos nogle af vores patienter forårsagede deres bevidsthedsdepression og måske ikke var forbundet med de systemiske symptomer.

Vores undersøgelse havde nogle begrænsninger. For det første var det en retrospektiv undersøgelse og kan have indeholdt ufuldstændige data. For det andet var diagnosen hovedsagelig afhængig af den historie, som patienterne rapporterede til det medicinske personale; derfor kan ikke alle historier have været klare eller helt nøjagtige. Endelig kunne ingen laboratoriedata anvendes til endeligt at bekræfte diagnosen zinkphosphidforgiftning, og nogle blodkemiske resultater som f.eks. resultater af arteriel blodgasanalyse kunne ikke opnås på grund af laboratoriernes begrænsede ressourcer på små hospitaler.

Konklusion

Zinkphosphidforgiftning forårsager stadig dødsfald. De fleste patienter har milde symptomer, og GI-symptomer er de mest almindelige. Patienterne i vores undersøgelse præsenterede unormale vitale tegn (især chok, takypnø og takykardi) eller unormale elektrolytter (især acidose); sådanne patienter bør overvåges nøje og behandles aggressivt. Patienterne bør observeres på hospitalet i 2 dage, og deres elektrolytkoncentrationer, nyrefunktion og blodglukoseværdier bør følges op. Kardiovaskulære og respiratoriske problemer bør observeres, da de er årsag til dødsfald hos nogle patienter.

Akkreditering

Afsnittet af denne artikel blev præsenteret på den 36. internationale kongres for European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) 24.-27. maj 2016 i Madrid, Spanien, som en plakatpræsentation med foreløbige resultater. Posterens abstract blev offentliggjort i “Poster Abstracts” i Clinical Toxicology: http://www.eapcct2016.com/images/site/EAPCCT_2016_congress_abstracts.pdf.

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.

			Proudfoot AT. Aluminium- og zinkphosphidforgiftning. Clin Toxicol (Phila). 2009;47(2):89-100.
			Bumbrah GS, Krishan K, Kanchan T, Sharma M, Sodhi GS. Phosphidforgiftning: en gennemgang af litteraturen. Forensic Sci Int. 2012;214(1-3):1-6.
			Chugh SN, Aggarwal HK, Mahajan SK. Zinkphosphidforgiftningssymptomer: analyse af 20 tilfælde. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;36(7):406-407.
			Dogan E, Guzel A, Ciftci T, et al. Zinkphosphidforgiftning. Case Rep Crit Care. 2014;2014:589712.
			Hassanian-Moghaddam H, Shahnazi M, Zamani N, Rahimi M, Bahrami-Motlagh H, Amiri H. Plain abdominal radiography: a powerful tool to prognosticate outcome in patients with zinc phosphide poisoning. Clin Radiol. 2014;69(10):1062-1065.
			Marashi SM. Hvad sker der egentlig efter indtagelse af zinkphosphid? En debat om den nuværende foreslåede mekanisme for fosfinfrigørelse ved zinkphosphidforgiftning. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(22):4210-4211.
			Kamal Ael A, Abd el-Hamid DM, Hatch DL, Ahmed Ael N. Epidemiologisk undersøgelse af den påståede zinkphosphidforgiftning i Kom Ombo-distriktet i april 1996. J Egypt Public Health Assoc. 1999;74(1-2):175-191.
			Frangides CY, Pneumatikos IA. Vedvarende alvorlig hypoglykæmi ved akut zinkphosphidforgiftning. Intensive Care Med. 2002;28(2):223.
			Sangle SA, Thomas A, Verma S, Wadia RS. Zinkphosphidforgiftning. J Assoc Physicians India. 1987;35(8):591-594.
			Rodenberg HD, Chang CC, Watson WA. Indtagelse af zinkphosphid: en case report og gennemgang. Vet Hum Toxicol. 1989;31(6):559-562.
			Patial RK, Bansal SK, Kashyap S, Sharma AK, Sharma B. Hypoglycaemia following zinc phosphide poisoning. J Assoc Physicians India. 1990;38(4):306-307.
			Saraf V, Pande S, Gopalakrishnan U, et al. Akut leversvigt som følge af forgiftning med zinkphosphidholdige rodenticider: kliniske træk og prognostiske indikatorer for behov for levertransplantation. Indian J Gastroenterol. 2015;34(4):325-329.
			Chittora MD, Meena SR, Gupta DK, Bhargava S. Akut leversvigt ved forgiftning med aluminiumphosphid. J Assoc Physicians India. 1994;42(11):924.
			Bayazit AK, Noyan A, Anarat A. A child with hepatiatic and renal failure caused by aluminium phosphide. Nephron. 2000;86(4):517.
			Mehrpour O, Alfred S, Shadnia S, et al. Hyperglykæmi ved akut aluminiumphosphidforgiftning som en potentiel prognostisk faktor. Hum Exp Toxicol. 2008;27(7):591-595.
			Jain J, Jain VV, Gupta OP, Jaikishen A. Transient hyperglycemia in zinc phosphide poisoning. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(1):145-146.
			Jamshed N, Ekka M, Aggarwal P, Narayan S. Severe hypoglycemia as a presenting feature of aluminium phosphide poisoning. Ann Saudi Med. 2014;34(2):189.
			Mehrpour O, Aghabiklooei A, Abdollahi M, Singh S. Severe hypoglycemia following acute aluminium phosphide (rice tablet) poisoning; a case report and review of the literature. Acta Med Iran. 2012;50(8):568-571.
			Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Arbejdsbetinget fosfingasforgiftning på veterinærhospitaler fra hunde, der har indtaget zinkphosphid – Michigan, Iowa og Washington, 2006-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(16):286-288.
			Arora B, Punia RS, Kalra R, Chugh SN, Arora DR. Histopatologiske ændringer ved forgiftning med aluminiumphosphid. J Indian Med Assoc. 1995;93(10):380-381.
			Chugh SN, Ram S, Sharma A, Arora BB, Saini AS, Malhotra KC. Adrenokortikal involvering ved aluminiumphosphidforgiftning. Indian J Med Res. 1989;90:289-294.
			Louriz M, Dendane T, Abidi K, Madani N, Abouqal R, Zeggwagh AA. Prognostiske faktorer ved akut aluminiumphosphidforgiftning. Indian J Med Sci. 2009;63(6):227-234.
			Mathai A, Bhanu MS. Akut aluminiumphosphidforgiftning: Kan vi forudsige dødeligheden? Indian J Anaesth. 2010;54(4):302-307.