Spørgsmål og svar om kemisk stabilitet

Giv venligst en oversigt over Cyprotex’ kemiske stabilitetstest.

Den kemiske stabilitetstest måler nedbrydningen af en forbindelse ved ikke-enzymatiske processer. Dette kan skyldes flere mekanismer, hvoraf de mest almindelige er hydrolyse, oxidation eller lys-katalyseret nedbrydning.

Testforbindelsen (endelig inkubationskoncentration = 5µM) inkuberes med den relevante buffer. Prøverne fjernes på 5 forskellige tidspunkter i iskold methanol. Koncentrationen af testforbindelsen kvantificeres ved hjælp af LC-MS/MS. Den procentdel af testforbindelsen, der er tilbage (i forhold til tidspunktet 0 min.) på de enkelte tidspunkter, rapporteres derefter.

Hvorfor er forbindelsens kemiske stabilitet vigtig?

Oral administration er den foretrukne vej for nye lægemidler. Forbindelser skal være kemisk stabile ved de lave pH-værdier, der observeres i maven, for at dette kan være en acceptabel rute. Derfor er viden om, hvorvidt et stof er stabilt ved pH 2, nyttig information til at forudsige, om oral indgivelse sandsynligvis vil udgøre et problem.

Mange in vitro-screeninger udføres ved fysiologisk pH for at efterligne in vivo-situationen. Hvis stoffet er ustabilt ved pH 7,4, kan prøver, der genereres i in vitro-screeningerne, hurtigt henfalde før analysen. Situationer som disse kan være tidskrævende og dyre at løse.

Der er to hovedområder, der giver anledning til bekymring. For det første, om en forbindelse nedbrydes til et giftigt nedbrydningsprodukt, og for det andet, om man kan opretholde en terapeutisk effektiv formulering.

Formulering, opbevaring og emballering af lægemidler kan blive vigtig for kemisk ustabile forbindelser. Ændring af formuleringens pH-værdi, fjernelse af fugt fra formuleringen, opbevaring ved lavere temperaturer eller beskyttelse af lægemidlet mod lys kan alle anvendes som foranstaltninger til at reducere kemisk nedbrydning.

Kan den kemiske stabilitet undersøges ved forskellige pH-værdier?

Den kemiske stabilitetsundersøgelse kan udføres ved enhver pH-værdi. Almindeligt anvendte pH-værdier omfatter pH 2, pH 6 og pH 10. Vi kan også undersøge stabiliteten i en række buffere som f.eks. simuleret tarmvæske (SIF) og simuleret mavevæske (SGF) og også ved enten stuetemperatur eller 37ºC.

Hvordan fortolker jeg dataene fra den kemiske stabilitetsanalyse?

Det er klart, at en meget meget ustabil forbindelse er problematisk og kan udelukke udvikling. Beslutningen om, hvorvidt man skal fortsætte med et stof, kan baseres på den påtænkte indgiftsvej, omfanget af forfaldet, årsagen til ustabiliteten, og om der kan indføres procedurer til at reducere forfaldet. Typisk klassificeres et stof som ustabilt, hvis den procentdel af stoffet, der er tilbage på 120 minutters tidspunktet, er mindre end 85 % af 0 minutters tidspunktet.