DISCUSSION

Denne undersøgelse blev gennemført som led i vores bestræbelser på at evaluere resultaterne af visuelle inspektionsbaserede screeningsmetoder til påvisning af livmoderhalslæsioner. Vores tidligere undersøgelser6, 7 og en gennemgang af andre undersøgelser10 i Indien viste, at en simpel visuel fremgangsmåde, der involverer direkte uforstørret inspektion af livmoderhalsen uden anvendelse af eddikesyre (“downstaging”), ikke var tilfredsstillende med hensyn til tidlig påvisning af livmoderhalskræft og forstadier til læsioner. Den har både ringe følsomhed og ringe specificitet med hensyn til påvisning af læsioner, især præinvasive læsioner. Dette er ikke overraskende i betragtning af den store variabilitet i livmoderhalsens udseende i en befolkning, hvor obstetrisk traume mod livmoderhalsen er hyppig, og hvor livmoderhals- og vaginale infektioner er almindelige.

Flere rapporter tyder på, at visuel inspektion af livmoderhalsen efter påføring af 3-5% frisk tilberedt eddikesyre kan føre til tilfredsstillende påvisning af cervikale læsioner11-17 og læsioner, der er overset ved cervikal cytologi,12, 13 og vi ønskede at evaluere denne teknik, der leveres af paramedicinsk personale i Indien. Resultaterne af den aktuelle undersøgelse viser, at VIA og cytologi har næsten samme ydeevne med hensyn til påvisning af cervikale læsioner. Andelen af kvinder, der efter hver test blev henvist til kolposkopi, var ens.

Vi anvendte en lav tærskel for at definere en positiv cytologi (ved at inkludere atypier) for at sikre så mange ægte positive læsioner som muligt. Hvis vi havde anvendt en højere tærskel for at definere positive Pap-udstrygninger som dem med mild dysplasi eller værre læsioner (eksklusive atypier), ville cytologien have resulteret i en henvisningsprocent på 8,0 % (n = 241)(Tabel 4). Cytologi (med en påvisningsrate på 14,7 pr. 1000 kvinder) havde imidlertid næsten samme sensitivitet som VIA (med en påvisningsrate på 15,7 pr. 1000 kvinder) ved påvisning af læsioner med denne nye definition (Tabel 5), men med en lidt bedre specificitet (95,4 % for cytologi i modsætning til 92,2 % for VIA), hvilket var statistisk signifikant (P < 0,001).

I en italiensk undersøgelse, der omfattede 2400 kvinder, blev der ved kolposkopi identificeret en atypisk transformationszone (ATZ) hos 312 kvinder; 307 (98,4 %) af dem blev identificeret som havende tydeligt hvidt cervikal epithel ved undersøgelse med det blotte øje efter påføring af eddikesyre af en medicinstuderende.11 Histologiske undersøgelsesbiopsier fra de 312 ATZ afslørede benigne læsioner i 169 (54,2 %) og cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) 1 eller værre læsioner i 143 (45,8 %). Dette er en af de tidligste rapporter, der angiver, at en cervix i risiko kan identificeres ved at genkende acetowhite områder med det blotte øje.

En anden italiensk undersøgelse, der omfattede 2105 kvinder, sammenlignede VIA (leveret af to udstrygere), cervikografi (projiceret forstørret inspektion af diapositive billeder af eddikesyreimprægneret livmoderhals) og cytologi og rapporterede positivitetsrater på henholdsvis 25,4 %, 15,3 % og 3,8 % med disse procedurer.12 Blandt 486 kvinder med mindst én positiv test, der rapporterede til kolposkopi, blev der udført rettede biopsier i 281. Cytologi, cervikografi og VIA påviste 5, 5 og 7 af de 8 CIN-læsioner, der blev påvist blandt dem. VIA viste sig at være mindre specifik, men mere følsom end en Pap-smøreprøve. I en anden undersøgelse blev 85 personer med mistænkelige acetowhite-læsioner og normale Pap-udstrygninger underkastet kolposkopi; 34 (40 %) havde normale kolposkopiske undersøgelser, og resten blev underkastet biopsi, blandt hvilke 13 CIN-læsioner blev påvist13 .

I en undersøgelse med 2426 kvinder, der blev gennemført i en forstad til Kapstaden i Sydafrika, blev de, der var positive ved VIA, eller som havde squamøse intraepithellæsioner (SIL) ved cytologi, henvist til kolposkopi og biopsi.14 Af deltagerne i denne undersøgelse var 61 positive ved VIA foretaget af uddannede sygeplejersker plus cytologi, 15 var kun positive ved VIA, 254 var kun positive ved cytologi, og 2096 var negative ved både VIA og cytologi. Af de i alt 31 histologisk påviste højgradige SIL-læsioner i denne undersøgelse blev 20 påvist ved begge test og de resterende 11 ved cytologi. Forfatterne konkluderede, at fordi VIA påviste mere end 60 % af de højgrads-SIL’er, fortjente det at blive overvejet som et alternativ til cytologi i miljøer med lave ressourcer.

En nylig undersøgelse med 5692 kvinder i alderen 16-60 år, udført i det sydlige Californien, anvendte “speculoskopi” (4-6 gange forstørret undersøgelse af 5% eddikesyre-imprægneret cervix ved hjælp af en håndholdt monokulær optik til påvisning af acetowhite områder, med belysning leveret af en kemiluminescerende lyskilde i det øverste blad af det vaginale spekulum) udført af 186 uddannede behandlere.15 Ved spekuloskopi var 688 kvinder (12,1 %) positive, og 151 (2,7 %) var positive ved cytologi (lavgrads SIL’er eller værre læsioner). Af de 799 kvinder, der var positive for 1 eller begge test, deltog 410 i kolposkopi, og der blev taget biopsier fra dem alle. I alt 32 højgrads-SIL’er og 191 lavgrads-SIL’er blev diagnosticeret histologisk. Ved spektoskopi identificeredes 18 (56,3 %) af de højgrads SIL’er og 167 (87,4 %) af de lavgrads læsioner; ved cytologi identificeredes 21 (65,6 %) og 37 (19,4 %) af henholdsvis de høj- og lavgrads læsioner. Tilføjelsen af forstørret visuel inspektion af den eddikesyrebehandlede cervix forbedrede således i høj grad cytologiens følsomhed.

I en workshop blev det i en gennemgang af foreløbige eller endelige resultater fra flere undersøgelser, der undersøgte VIA’s ydeevne, med eller uden forstørrelse, med hensyn til påvisning af cervikal neoplasi i lavressourcemiljøer i Asien (Indien og Indonesien) og Afrika syd for Sahara (Kenya, Zimbabwe og Sydafrika) antydet, at VIA fungerer sammenligneligt med Pap-smear og/eller andre screeningstest, der undersøges i disse miljøer.16 Sensitiviteten for VIA var konsekvent 60-70 % og specificiteten ca. 70 % i de gennemgåede undersøgelser.

I en klinikbaseret undersøgelse til tidlig opsporing udført af forfatterne i Ernakulam, Indien, som omfattede 1351 kvinder, var 37,7 % positive på VIA udført af uddannede sygeplejersker og 15,2 % på cytologi; 494 blev underkastet kolposkopi og 95 biopsi (upublicerede data). VIA påviste 95,8 % af 71 biopsibeviste moderat dysplasi eller værre læsioner i modsætning til 62,0 % ved cytologi, hvilket giver et sensitivitetsforhold på 1,54; den havde dog en lavere specificitet (67,8 % i modsætning til 98,6 % for Pap-smear).

Resultaterne af den aktuelle undersøgelse og andre rapporterede undersøgelser viser, at VIA er en enkel og objektiv test. Resultatet af denne procedure (positiv eller negativ) er tilgængeligt med det samme, hvilket gør det muligt at foretage en algoritme af yderligere undersøgelser til identifikation af livmoderhalslæsioner. Det er blevet vist, at opfølgende kolposkopi og behandling af præinvasive læsioner kan udføres med det samme (under samme besøg), hvilket ikke blot undgår genindkaldelser, men også øger overholdelsen af den diagnostiske undersøgelse og behandling. Muligheden for at tilbyde kolposkopi og stor-loop excision af transformationszonen under lokalbedøvelse under samme besøg efter en positiv screeningstest er blevet godt demonstreret i Sydafrika.14, 17

Testen er ikke dyr, og det er muligt at uddanne behandlere (både læger og paramedicinere) til at opdage acetowhite-læsioner med det blotte øje. Hvorvidt forstørrelse vil forbedre resultaterne af proceduren i forhold til undersøgelse med det blotte øje, er i øjeblikket ikke klart. En forstørret undersøgelse kan dog udføres rutinemæssigt uden yderligere omkostninger.

Uanset ovenstående fordele er det største problem den lave specificitet (en høj falsk-positiv rate), hvilket betyder, at mange personer skal genindkaldes til kolposkopi. Hyppigheden af henvisning efter VIA varierede fra 3,1 % til 38,7 % i de rapporterede undersøgelser.11-16 Det ser ud til, at testens objektivitet kan forbedres yderligere med passende uddannelse af udbyderne og muligvis ved hjælp af forstørrelse. Vi mener, at den lave andel af acetowhite-tilfælde i vores undersøgelse skyldtes 1) den langvarige uddannelse af vores medarbejdere, 2) inddragelse af kolposkopisessioner i uddannelsen og 3) scoring af kun dem med tydelige acetowhite-områder på livmoderhalsen som positive og ikke inddragelse af dem med svage og mistænkelige hvidlige udseende. En anden forklaring på den lave andel af acetopositivitet er imidlertid, at emnerne i denne undersøgelse mere eller mindre lignede den almindelige befolkning i modsætning til udvalgte sygdomsramte populationer, der deltog i de klinikbaserede undersøgelser. Andelen af acetopositive forsøgspersoner var ca. 12-13 % i 2 andre undersøgelser11, 14 , hvilket tyder på, at andelen af personer, der tilbagekaldes til yderligere undersøgelser, og falske positive resultater kan reduceres betydeligt ved tekniske forbedringer og i generelle populationer. På trods heraf forekommer det sandsynligt, at en højere andel af forsøgspersoner vil kræve opfølgning efter VIA end ved cervikal cytologi af god kvalitet. Da resultatet af VIA er umiddelbart tilgængeligt, kan kolposkopi og behandling af præinvasive læsioner imidlertid udføres under samme besøg, hvilket helt sikkert vil have gunstige konsekvenser for omkostningerne ved screening. Alternativt kan behandling (kauterisation eller kryoterapi) have en lav risiko for morbiditet, og behandling af et stort antal falsk-positive læsioner kan derfor anses for at være en acceptabel pris for en effektiv bekæmpelse af livmoderhalskræft.

Den manglende evne til at identificere den falsk-negative rate i denne undersøgelse kan give anledning til en vis bekymring. Det forhold, at der kun blev påvist 2 tilfælde af moderat dysplasi og 5 tilfælde af mild dysplasi blandt 215 kvinder, der var negative ifølge de to test (og det var kvinder med en vis visuel abnormitet til stede), giver imidlertid en indikation af, at den falsk-negative rate sandsynligvis ikke er høj i den undersøgte population. I fremtidige undersøgelser om evaluering af VIA’s ydeevne kan man overveje kolposkopi og biopsi af alle forsøgspersoner for præcist at fastslå sande-positive og falsk-negative tal. Vi har nu iværksat en sådan undersøgelse.

Det er vigtigt, at denne teknik evalueres yderligere i forskellige omgivelser af forskellige udbydere. I tilfælde af konsekvent tilfredsstillende resultater vil den sandsynligvis kunne finde anvendelse i to sammenhænge: For det første i udviklingslande, hvor det ikke er muligt at indføre cytologisk screening af acceptabel kvalitet i mange år fremover, kan VIA finde en plads som en alternativ lavteknologisk og billig screenings- og case-finding-metode med lav teknologi og lave omkostninger. For det andet kan den i udviklede lande være nyttig som et supplement til forbedring af den cervikale cytologis følsomhed med hensyn til at opdage læsioner, da det er veldokumenteret, at cervikal cytologi er forbundet med betydelige falsk-negative tal selv i de bedste laboratorier på grund af prøveudtagnings- og fortolkningsfejl.18 I begge tilfælde er det vigtigt at tage hensyn til omkostningerne i betragtning af de ekstra kolposkopisessioner, der er nødvendige som følge af de noget høje recallrater.