Skuespilskarriere: Selv om Jackass oprindeligt kun blev vist i tre sæsoner på MTV fra oktober 2000 til februar 2002, har den skabt en meget succesfuld franchise, som omfatter fire spillefilm, der er udgivet af Paramount Pictures: Jackass: The Movie (2002), Jackass Number Two (2006), Jackass 3D (2010) og Jackass Presents: Bad Grandpa (2013). Den har også inspireret flere spin-off-serier med forskellige Jackass-besætningsmedlemmer i hovedrollerne, herunder Wildboyz (2003-2006), Viva La Bam (2003-2005), Homewrecker (2005), Bam’s Unholy Union (2007) og Dr. Steve-O (2007). Desuden blev videospillet Jackass: The Game udgivet i 2007, hvor Knoxville optræder som sig selv.

Dia Dipasupil/Getty Images

Knoxvilles hovedroller i Jackass-franchisen var med til at øge hans popularitet og skaffe ham andre skuespillerroller. Nogle af de film, han har medvirket i, omfatter Men in Black II (2002), hvor han spillede en tohovedet alien, Walking Tall (2002), som havde The Rock i hovedrollen, og Lords of Dogtown (2005). Han har medvirket i film som (2005), hvor han spillede hovedrollen; The Dukes of Hazzard (2005), hvor han spillede hovedrollen over for Seann William Scott; The Ringer (2005); Nature Calls (2012); The Last Stand (2013); Movie 43 (2013); Elvis & Nixon (2016); og Skiptrace (2016). Han er blevet nomineret til en American Comedy Award samt flere MTV Awards og Teen Choice Awards.

Han har også arbejdet på flere projekter som stemmeskuespiller, herunder at lægge stemme til Leonardo i filmen Teenage Mutant Ninja Turtles (2014); en optræden som sig selv i Family Guy; og stemmen til Johnny Krill, en ekstremsportsentusiast, i et afsnit fra 2012 af tegnefilmen SpongeBob Firkantet Svampebob.

Producerende kreditter: Uden for skuespilleriet er Knoxville en produktiv producent. Han er medejer af produktionsselskabet Dickhouse Productions sammen med Jeff Tremaine og Spike Jonze (fra Jackass-franchisen). Andre projekter uden for Jackass-franchisen, som Dickhouse har produceret, omfatter The Birth of Big Air (2010), en dokumentarfilm for ESPN om Mat Hoffman, og The Wild and Wonderful Whites of West Virginia (2010). Knoxville dannede et nyt produktionsselskab, Hello Junior, i maj 2014 sammen med Jackass executive producer Derek Freda. Hello Junior underskrev efterfølgende en toårig eksklusiv aftale med Paramount Pictures.