Targeting JAK

Janus kinase (JAK)-inhibitorer er små molekyler omkring 400 Da, der kan administreres som oral medicin. Desuden er de lette at nå ind i cellernes indre og hæmmer direkte intracellulære signalmolekyler (Jegatheeswaran et al., 2019). Forskellige JAK-hæmmere har forskellige mål: Tofacitinib er målrettet mod JAK1-JAK3, Baricitinib er målrettet mod JAK1 og JAK2, Upadacitinib og Filgotinib er målrettet mod JAK1, Peficitinib er målrettet mod JAK3 og JAK1, og Decernotinib er målrettet mod JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Resultaterne af kliniske fase IIb- og fase III-undersøgelser viste signifikant klinisk effekt og sikkerhed af Tofacitinib (5 og 10 mg bid) hos patienter med RA (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Sammenlignet med placebo og MTX blev der set signifikant højere ACR20-, ACR50- og ACR70-responsrater i begge de to Tofacitinib-behandlingsarme. Nogle deltagere opnåede også lav sygdomsaktivitet med DAS28 (CRP) < 3,2 og klinisk remission DAS28 (CRP) < 2,6 på tværs af studierne ved begge doser. Desuden var kombinationsbehandling med Tofacitinib og MTX ikke ringere end behandling med kombinationen adalimumab og MTX, men Tofacitinib monoterapi var ikke ringere ved 6 og 12 måneders behandlingsvarighed (Tanaka et al., 2015). I et fase III ORAL Scan RCT blev holdbarheden af respons (herunder den kliniske effekt, strukturel progression og sikkerhed) af Tofacitinib vurderet hos aktive RA-patienter, der har utilstrækkeligt respons på MTX (MTX-IR). Resultaterne viste effekt- og sikkerhedsresultater gennem måned 24 af det afsluttede RCT (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib er selektivt rettet mod JAK1 og JAK2. I fase IIb- og fase III-forsøg blev effekten af Baricitinib påvist, idet der blev opnået højere ACR20, 50 og 70 ved både 2 og 4 mg doser af Baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Lav sygdomsaktivitet (DAS28 < 3,2) og remission (DAS < 2,6) var også indlysende, og ved 4 mg-dosering blev der opnået maksimal effekt, som vist i hurtige og signifikante kliniske resultater. Desuden oversteg virkningen af baricitinib plus MTX virkningen af adalimumab plus MTX hos RA-patienter med MTX-utilstrækkeligt respons (Fleischmann et al., 2017). Det blev godkendt i juni 2018 til behandling af moderat til svært aktive RA-patienter med utilstrækkeligt respons på et eller flere anti-tumornekrosefaktor-præparater (TNFis).

JAK1-hæmmer Upadacitinib er designet til at angribe JAK-1 i stedet for JAK-2 eller JAK-3 med stor styrke. Hos personer med stabil baggrund af MTX, men et utilstrækkeligt respons på MTX, udviste Upadacitinib fremtrædende klinisk effektivitet i ACR20, ACR50, ACR70 og DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). En fase IIb-dosisundersøgelse af Upadacitinib (op til 18 mg to gange dagligt) viste dosisafhængige forbedringer hos RA-patienter, der er refraktære over for anti-TNF-biologika, hvilket var sammenligneligt med andre JAK-hæmmere, såsom Baricitinib og Tofacitinib (Kremer et al., 2016). I fase IIb- og fase III-forsøg viste Upadacitinib (15 og 30 mg daglig administration) en signifikant forbedring af ACR20-, ACR50-, ACR70- og DAS28CRP-scorerne hos RA-patienter med utilstrækkeligt respons på DMARDS og tidligere biologiske lægemidler (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Endvidere viste et opfølgende fase III klinisk forsøg, at sammenlignet med dem, der fortsatte med deres tidligere MTX-doser, blev RA-patienter, der var intolerante over for MTX, skiftet til Upadacitinib monoterapi (15 eller 30 mg dagligt) uden sideløbende MTX observeret med en bred vifte af effektresultater i kliniske indikationer og symptomer (Smolen et al., 2019).

Filgotinib er JAK1-hæmmer. Undersøgelser har vist, at 200 mg er den maksimale daglige dosis med farmakodynamisk respons af Filgotinib, hvorved daglig dosis af Filgotinib, der varierer fra 50 til 200 mg, i øjeblikket er vedtaget i DARWIN fase IIb-forsøget (Namour et al., 2015). I et fase IIb-dosisbestemmelsesforsøg fremkaldte Filgotinib på 50, 100 eller 200 mg som tillægsbehandling til MTX hos RA-patienter med utilstrækkeligt respons på MTX klart dosisafhængige og vedvarende virkninger på tegn og symptomer på RA frem til uge 24 (Westhovens et al., 2017). Et andet fase IIb-forsøg med Filgotinib viste dosisafhængige resultater, hvor 100 mg bid havde de mest signifikante resultater. Der blev set højere ACR20/50 ved alle doser ved 12 uger og opretholdt ved 24 uger med monoterapi af Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). I disse undersøgelser er Filgotinib ikke kun forbundet med hurtigt indsættende forbedringer af RA-tilstanden, men også i stand til at opnå bedre patientrapporterede resultater (PRO) og sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) i løbet af 24-ugers behandling (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib er målrettet mod JAK1 og JAK3, med mere selektion for JAK3 og sjældent potent for JAK2. I fase IIb-forsøg viste patienter med RA, men refraktære over for flere DMARD’er, der fik henholdsvis 25, 50, 100 eller 150 mg en gang dagligt plus begrænsede DMARD’er, en dosisafhængig hastighed i ACR20 i uge 12 (Genovese et al., 2017). Og Peficitinib (100-150 mg) monoterapi viste klinisk effekt hos MTX-IR-patienter ved doser på 12 uger med hensyn til ACR20, 50 og DAS28-scorer (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Der blev fundet højere ACR-procenter hos RA-patienter med DMARD- og MTX-IR, dog uden statistisk signifikans (Kivitz et al., 2017). Så Peficitinib anbefales til behandling af patienter med moderat til svært aktiv RA, som viser utilstrækkeligt respons på eller er intolerante over for MTX eller andre DMARD’er. Decernotinib er selektivt rettet mod JAK3. I fase II/IIb-undersøgelse blev der fundet effekt af decernotinib (50-150 mg bid) monoterapi med signifikante ACR 20/50/70- og DAS28-scoringer sammenlignet med placebo hos patienter med mislykket DMARD-behandling (Fleischmann et al., 2015). Desuden er der også fundet klinisk effekt og sikkerhed i kombination med Decernotinib og MTX i randomiserede, kontrollerede fase II/IIb-forsøg (Genovese et al., 2016c). I det senere fase IIb randomiserede multicenterforsøg i fase IIb blev MRI anvendt til at vurdere tidlige patologiske ledforandringer. Decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. eller 100 mg b.i.d.) i kombination med givne stabile DMARDs reducerede synovitis og osteitis vurderet ved MRI hos RA-patienter med manglende respons på en enkelt DMARD, og der var et dosisafhængigt respons i ACR20/50/70, DAS28-scoringer og RA MRI-scoresystem (Genovese et al., 2016d).