Patofysiologi ved influenzavirusinfektion

Infektion med influenzavirus hos mennesker replikerer primært i det respiratoriske epithel. Andre celletyper, herunder mange immunceller, kan inficeres af viruset og vil igangsætte produktionen af viralt protein. Viral replikationseffektiviteten varierer imidlertid mellem celletyperne, og hos mennesker er det respiratoriske epithel det eneste sted, hvor hæmagglutinin-molekylet (HA) effektivt spaltes og genererer infektiøse viruspartikler. Virusoverførsel sker, når et modtageligt individ kommer i kontakt med aerosoler eller respiratoriske fomitter fra et inficeret individ.

Ferreten er traditionelt blevet brugt som model for influenzatransmission, da de fleste humane influenzavirus ikke behøver nogen tilpasning for at inficere og overføres blandt fritter. Undersøgelser på fritter har vist, at den bløde gane er en vigtig kilde til influenzavirus, der overføres mellem individer. Især er den bløde gane beriget med α2,6-bundne sialinsyrer, som foretrækkes af de hæmagglutininproteiner, der i øjeblikket findes i cirkulerende humane influenzavirus . Denne berigelse forekommer også i den bløde gane hos mennesker .

Den primære mekanisme i influenzas patofysiologi er et resultat af lungeinflammation og kompromittering forårsaget af direkte virusinfektion af det respiratoriske epitel, kombineret med virkningerne af lungeinflammation forårsaget af immunreaktioner, der rekrutteres for at håndtere det spredte virus (tabel 1). Denne inflammation kan sprede sig systemisk og manifestere sig som multiorgansvigt, men disse konsekvenser er generelt nedstrøms for lungekompromittering og alvorlig åndedrætsbesvær . Der er også observeret visse sammenhænge mellem influenzavirusinfektion og kardiale følgesygdomme, herunder øget risiko for myokardsygdom i ugerne efter influenzavirusinfektion. Mekanismerne herfor, ud over en generel inflammatorisk profil, er stadig uafklarede .

Hvordan influenza udløser ARDS

Influenzavirus inficerer respiratoriske epitelceller, der beklæder de øvre (herunder nasale) gennem de nedre (til alveolerne) luftveje. En nøgleparameter for at bestemme omfanget af den tilknyttede sygdom er den grad, i hvilken de nedre luftveje bliver invaderet af viruset . Det er især infektionen af alveolære epitelceller, der synes at være drivkraften bag udviklingen af alvorlig sygdom, idet den ødelægger de vigtigste mediatorer for gasudveksling og gør det muligt for virus at eksponere endothelcellerne for virus. Tidlige interaktioner mellem influenzavirus, de alveolære makrofager, der er bosiddende i lungernes luftveje, og epitelforingen er en vigtig faktor for alveolær sygdomsudvikling . Når dette skrøbelige lag er brudt, kan cytokin- og virusantigeneksponering til endotellaget forstærke inflammationen, idet endotelcellerne er en vigtig kilde til proinflammatoriske cytokiner, der styrer omfanget og karakteren af efterfølgende medfødte og adaptive immunresponser .

I sidste ende repræsenterer involvering af betydelige dele af luftvejene i et infektiøst respons, enten ved direkte virusinfektion eller ved skader fra det reagerende immunsystem, et fysiologisk svigt. Lungens manglende evne til at udføre sin primære funktion, nemlig gasudveksling, kan skyldes flere, ikke-eksklusive mekanismer, herunder obstruktion af luftvejene, tab af alveolærstruktur, tab af lungeepitelintegritet som følge af direkte epitelcelledrab og nedbrydning af den kritiske ekstracellulære matrix, der opretholder lungens struktur . Sidstnævnte område er forholdsvis lidt undersøgt, idet forholdet mellem immunresponset og den ekstracellulære matrixstruktur ikke er fuldt ud belyst. Endvidere er de vigtigste veje, der regulerer nedbrydning og regenerering af den ekstracellulære matrix i forbindelse med infektion og i forbindelse med genoprettelse af en sund lungefunktion, ikke fuldt ud forstået .

Therapier, der er rettet mod disse veje, kan have effekt senere i responsen, efter at traditionelle antivirale midler har vist sig at have nedsat effekt . I denne henseende blev det i en rapport konstateret, at hæmning af kollagenasen MT1-MMP (MMP14) begrænsede vævsskaderne og forbedrede overlevelsen i en musemodel af alvorlig influenzavirusinfektion og i en model af influenza-pneumokokcinkoinfektion . Målretning af nedstrømsvirkningerne af inflammation og immunassocierede lungeskader kan være et levedygtigt middel til at begrænse influenza-associeret patologi .

Andre tilgange til at adressere værtsreaktionen direkte i stedet for udelukkende at fokusere på virus har omfattet målretning af medfødte immunveje, der forstærker inflammatoriske signaler og bidrager til epithelskader. Inflammasomet, et medfødt signalkompleks, der er nødvendigt for IL-1β- og IL-18-sekretion, er i flere undersøgelser blevet impliceret som influenza-associeret patologi . Undertrykkelse af inflammasome-aktivering senere i infektionen ved at målrette NLRP3 (en nøglekomponent i inflammasome-signalering) nedstrøms for influenza har haft positive virkninger på helbredelsen i dyremodeller . Efter inflammasomaktivering kan sekundær cytokin- og kemokinsignalering føre til rekruttering af vævsskadelige neutrofile og inflammatoriske monocytpopulationer. Forsøg med blokering af CXCR1/2-signalering, en vigtig receptorvej, der er nødvendig for neutrofil rekruttering til betændelsesstedet, viste beskyttelse i murininfektioner med influenza, Staphylococcus pneumoniae eller kombinerede infektioner. I betragtning af den fremtrædende betydning af sekundære bakterieinfektioner (diskuteret i detaljer nedenfor) i influenza-associeret sygdom, kan sådanne værtsrettede terapier have betydelig klinisk nytteværdi . Neutrofile kan formidle vævsskader ved at udskille høje niveauer af vævsombygningsenzymer som MMP’er, men de kan også forstærke inflammation ved at udskille ekstracellulære fælder (NET’er). I musemodeller var NET’er stærkt korreleret med akut lungeskade, som kunne forværres ved at flytte cellulære infiltrater til fordel for neutrofile ved at udtømme makrofager . Lignende NET-strukturer er blevet observeret hos mennesker, der lider af alvorlig influenzasygdom. I en undersøgelse af alvorlig H7N9- og H1N1pdm09-virusinfektion var niveauerne af NET’er ved indlæggelsen korreleret med kliniske scorer (APACHE II) .

Targeting af værtsinflammation har været af stigende interesse for udvikling af nye terapeutiske midler mod alvorlig influenza. En undersøgelse anvendte den velkarakteriserede mTOR-hæmmer rapamycin/sirolimus til at undertrykke inflammation, hvilket førte til forbedrede resultater, der korrelerede med reduceret inflammasomaktivitet . Målretning af mTOR-vejen som et middel til at reducere inflammation og fremme genopretning implicerer værtsmetabolismen i ætiologien af alvorlig influenzasygdom, i betragtning af den centrale rolle mTOR spiller i næringsstofsansøgning. Metaboliske forstyrrelser er blevet bemærket i lokale og systemiske analyser af alvorlige tilfælde af influenza, og metaboliske interventioner har vist sig at ændre værtsreaktionsprofiler på måder, der kan være beskyttende eller skadelige afhængigt af infektionskonteksten. I musemodeller af bakteriel sepsis eller influenzavirusinfektion havde glukosebegrænsning f.eks. modsatrettede virkninger, idet den beskyttede mod bakteriel sepsis, men forværrede influenza-associeret sygdom . Metabolismens rolle i modulering af virusinfektion er kompleks, for mens værten har brug for bestemte næringsstoffer til at støtte sine immunaktiviteter, kræver virussen selv betydelige metaboliske ressourcer fra værtscellen for at opretholde sin replikation, herunder glukose og glutamin . Målretning af disse virale metaboliske krav kan åbne yderligere terapeutiske muligheder. Desuden har det vist sig, at den globale metaboliske tilstand i en vært har dybtgående virkninger på forløbet af virusinfektion og udviklingen af ARDS-fænotyper. Overvægtige dyr og mennesker er betydeligt mere modtagelige for alvorlig influenza med øget lungeskade og vedvarende viral replikation, hvilket er tegn på svigt i værtsimmuniteten og potentielt øget viral patogenese. De mekanismer, der er forbundet med fedme og modtagelighed, er sandsynligvis komplekse og multifaktorielle, herunder øget inflammation og nedsat sårheling hos overvægtige individer. Desuden dæmper fedme nogle funktioner i den adaptive immunitet, som kan forsinke den virale clearance eller øge modtageligheden for initial infektion.

Influenza klinisk progression til lungebetændelse og ARDS

Omkring 30-40% af de indlagte patienter med laboratoriebekræftet influenza diagnosticeres med akut lungebetændelse. Disse patienter, der udvikler lungebetændelse, er oftere unge (< 5 år), gamle (> 65 år), kaukasiske og plejehjemsbeboere; de har kroniske lunge- eller hjertesygdomme og rygehistorie; og de er oftere immunsvækkede. Det skal bemærkes, at gravide kvinder, ekstrem fedme, indfødte amerikanere og indfødte fra Alaska også er mere tilbøjelige til at udvikle alvorlige influenzakomplikationer . I modsætning til sæsonbestemte epidemier af influenzavirusinfektion, der viser disse klassiske risikofaktorer, var pandemier som H1N1 2009 forbundet med en højere rate af hospitalsindlagte respiratoriske svigt hos tidligere raske og unge voksne . For nylig rapporterede en stor kohorte fra Australien og New Zealand, at i vinteren 2017 var den fremherskende H3N2-virusstamme forbundet med et hidtil uset højt niveau af indlæggelser på intensivafdelingen på grund af virale og bakterielle pneumonier, endnu højere end 2009 H1N1-pandemien .

Der findes ingen pålidelige statistikker om den faktiske forekomst eller prævalens af influenzarelateret ARDS i hverken pædiatriske eller voksne populationer. Det vides imidlertid, at langt størstedelen af ARDS skyldes bakteriel sepsis og ikke-infektiøse etiologier som f.eks. traumer, pancreatitis, røginhalation og lægemiddelforgiftning . Observationsundersøgelser tyder på, at inden for den lille andel af virusinduceret ARDS i den pædiatriske befolkning er de fleste forårsaget af respiratorisk syncytialvirus og Influenza A, mens Influenza A er den fremherskende virale ætiologi for ARDS i den voksne befolkning . En europæisk kohorte fra Eurosurveillance viste, at risikofaktorer, der er uafhængigt forbundet med ARDS hos patienter, der er diagnosticeret med influenza, er alder mellem 36 og 55 år, graviditet og fedme, mens beskyttende faktorer forbundet med ARDS var kvindeligt køn, influenzavaccination og infektioner med influenza A- (H3N2)- eller influenza B-virus. Især var de eneste faktorer, der fortsat var signifikant forbundet med død, stigende sværhedsgrad og en alder på over 55 år . I en anden kohorte fra Kina ser det ud til, at virusstammen var en væsentlig faktor, da ARDS forårsaget af H7N9 i forhold til H1N1 var forbundet med højere sygdomsgrad, højere forekomst af mekaniske komplikationer og hospitalserhvervede pneumonier samt øget dødelighed . En potentiel ny risikofaktor for udvikling af ARDS i influenzasæsonen er udførelse af hjertekirurgi .

Den udfordring, der ligger i at diagnosticere lungebetændelse og ARDS hos patienter med positive laboratorieresultater for influenza, er relateret til de kliniske hændelsers tidsmæssige karakter. Influenzavirusinfektion kan alene forårsage alvorlig lungebetændelse og ARDS, men den kan også virke i forbindelse med en bakteriel infektion (omtalt nedenfor). Den kan gå forud for en lungebetændelsesepisode forårsaget af en sekundær bakterieinfektion, oftest af S. aureus og S. pneumoniae, eller den kan efterfølges af en episode af nosokomial lungebetændelse . Klinikere undlader almindeligvis at stille en klinisk diagnose af influenza hos op til to tredjedele af de patienter, som har en bekræftet influenzavirusinfektion . I tilfælde af alvorlig lungebetændelse eller ARDS er det eneste pålidelige fingerpeg om, at influenza er et muligt årsagsmiddel, præsentationen i højsæsonen for epidemien, fordi symptomatologien alene ikke kan skelne alvorlig influenza fra andre virale eller bakterielle luftvejsinfektioner. Primær influenzapneumoni viser persistens og/eller efterfølgende forværring af luftvejssymptomer, mens sekundær bakteriel pneumoni forekommer 1-3 uger som et “tilbagefald”, efter at de oprindelige influenzasymptomer er ophørt eller aftaget; bakteriel co-infektion kan dog også forekomme få dage efter influenzasymptomernes udbrud. Når det er sagt, er kun 5% af alle alvorlige pneumonier, der indlægges på intensivafdelingen, af en viral ætiologi .

Influenza præsenteres som sepsis

Immunresponset på influenza deler mange fælles veje med responset på bakterier, og det bør derfor ikke være overraskende, at en influenzavirusinfektion kan have en meget lignende klinisk præsentation som bakteriel sepsis . Specifikt har flere undersøgelser vist, at både Toll-like receptor 2 og 4, som er de vigtigste receptorer for Gram-positive og Gram-negative bakterier, også er relateret til influenzapatogenicitet . Det inflammatoriske respons varierer også alt efter virusstammen; f.eks. giver H5N1-virus et stærkere respons end H1N1pdm09-virus og H7N7 i blodmakrofager, men H1N1pdm09 giver en mere robust cytokinproduktion end andre stammer . Desuden er der i lighed med bakteriel sepsis blevet observeret endotelskader og ændringer i mikrovaskulær permeabilitet, der fører til vævsødem og organsvigt, i forbindelse med influenzavirusinfektioner . I lighed med influenzavirusets prædisponering for sekundær bakteriel lungebetændelse øger influenzavirus udviklingen til sekundær bakteriel sepsis med det 6-dobbelte . Voksne med alvorlig influenzainduceret organsvigt og pædiatriske patienter med høj PIM-score og akut nyresvigt har en større risiko for dødelighed . En stor multinational kohorte, der evaluerede årsagerne til sepsis hos ca. 1.600 patienter fra Sydøstasien, viste, at 4 % af alle sepsistilfælde var forårsaget af influenzavirus . I den seneste vintersæson 2017 med den fremherskende H3N2-virusstamme rapporterede en australasisk undersøgelse, at indlæggelsen på intensivafdelingen for sepsis var meget højere end forventet, hvilket forfatterne til dels tilskrev influenzavirussæsonen .

Rolle af virale-bakterielle co-infektioner og deres indvirkning på resultaterne

Forekomsten af virale-bakterielle respiratoriske co-infektioner er blevet beskrevet i over et århundrede, herunder i perioden med influenzapandemien i 1918; indtil for blot få år siden pegede de generelle beviser imidlertid på dette som en ualmindelig begivenhed uden større ændringer på patienternes resultater. Den nylige fremkomst af mere hurtige og tilgængelige mikrobiologiske diagnostiske test (f.eks. realtids reverse-transcriptase polymerasekædereaktion) har vist et helt andet billede. I dag er virale etiologier i sig selv ansvarlige for en tredjedel af alle tilfælde af samfundserhvervede lungebetændelser (CAP) . Disse etiologier omfatter influenza, parainfluenza, coronavirus, rhinovirus, metapneumovirus, adenovirus, respiratorisk syncytialvirus og andre mindre hyppige mikroorganismer. Man ved nu, at virusinfektioner, der forekommer samtidig med bakteriel CAP, forekommer med en hyppighed på 30-50 % i både voksne og pædiatriske populationer . Interessant nok ville det være mere intuitivt at antage, at CAP ville være den alvorligste manifestation af disse samtidige infektioner, men på det seneste er der foretaget flere undersøgelser, der viser, at disse virus-bakterielle infektioner også rammer 10-20 % af patienterne med hospitalserhvervet lungebetændelse (HAP) . I en stor kohorteundersøgelse med over 2 000 patienter, der blev indlagt med alvorlig H1N1pdm09-influenza, blev følgende risikofaktorer for udvikling af HAP identificeret: behov for mekanisk ventilation, sepsis, indlæggelse på intensivafdelingen den første dag, lymfocytopeni, højere alder og anæmi. Det er værd at bemærke, at stadig flere beviser tyder på, at 20-30 % af pædiatriske og voksne patienter, der præsenteres med mistanke om bakteriel sepsis, kan have en viral co-infektion (f.eks. influenza, metapneumovirus, coronavirus og respiratorisk syncytialvirus), og at omkring to tredjedele af disse tilfælde almindeligvis overses af klinikere . De nuværende data mangler stadig beviser for, at den kliniske præsentation med virale-bakterielle co-infektioner direkte fører til dårligere resultater, men en voksende mængde dokumentation tyder på, at influenza-bakterielle co-infektioner er forbundet med højere morbiditet og højere dødelighed . Faktisk viste en nylig undersøgelse, at tilstedeværelsen af co-infektion hos voksne med influenza-associeret akut respiratorisk syndrom, der kræver ekstrakorporal membranoxygenering, var signifikant forbundet med en firedobbelt stigning i dødeligheden , og en anden undersøgelse af børn med Staphylococcus aureus co-infektion med influenzarelateret kritisk sygdom viste også en ni gange signifikant stigning i dødeligheden .

Mekanismen for øget modtagelighed for bakteriel co-infektion efter en influenzavirusinfektion har været i fokus i mange undersøgelser. Lungens immunmiljø er væsentligt ændret efter influenzavirusinfektion, med tidlig udtynding af alveolære makrofager . Da disse celler spiller en central rolle i reaktionen på mange bakterieinfektioner, kan tabet af dem spille en afgørende rolle i den øgede modtagelighed. Desuden udløses de normale reguleringsmekanismer, som induceres af ethvert inflammatorisk respons, af en virusinfektion. Disse omfatter opregulering af vigtige negative reguleringsmekanismer på overfladen af lungernes immunceller, herunder CD200 på luftvejsmakrofager. En sådan suppressoraktivitet er nødvendig for at muliggøre vævsreparation og undgå patologiske konsekvenser af overivrige immunreaktioner, men den kan give bakterier en mulighed for at få adgang . På samme måde inducerer influenzavirusinfektion systemiske glukokortikoider, der kan dæmpe inflammation for at beskytte vævsintegriteten, men tillade øget bakterievækst, som det blev vist i en musemodel af influenzavirus-Listeria co-infektion . Blokering af glukokortikoidresponset førte faktisk til død på grund af den inflammation, der var forbundet med influenzavirusinfektionen, hvilket viser balancen mellem tolerance og patogenresistens, som kan være vanskelig at bestemme i den co-inficerede vært .

Andre mindre almindelige alvorlige komplikationer af influenza

Akut myositis ledsaget af rhabdomyolyse kan sjældent forekomme, oftest hos børn, der præsenterer sig med ekstrem ømhed i underekstremiteterne, og laboratorieundersøgelsen viser markant forhøjelse af serumkreatininphosphokinase og myoglobinuri . Myokarditis og perikarditis er også sjældent beskrevet i kliniske tilfælde, men er påvist i obduktionsundersøgelser . Komplikationer i centralnervesystemet i forbindelse med influenza omfatter encephalitis, akut dissemineret encephalomyelitis, tværgående myelitis, aseptisk meningitis og Guillain-Barre syndrom (tabel 2).