INDLEDNING

Venøs tromboemboli (VTE) henviser til sygdomstilstande, der omfatter både dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE)

Mange kliniske selskaber har udarbejdet officielle retningslinjer for diagnosticering af DVT og for diagnosticering af PE. Desuden har CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) en retningslinje for udelukkelse af venøs tromboembolisme .

Alle retningslinjerne er enige om, at VTE-diagnosen kan baseres på prætest-sandsynlighed og D-dimertestning for patienter med en tilstrækkelig lav sandsynlighed for VTE:

• Negativt D-dimer-resultat – udelukke patienten
• Positivt D-dimer-resultat – Udføre billeddiagnostik til bekræftelse af diagnosen

Selv om alle internationale og lokale retningslinjer om VTE-diagnostik er enige om, at hos patienter med en tilstrækkelig lav prætest-sandsynlighed, D-dimertest kan bruges til at udelukke VTE, og at patienter med en høj prætest-sandsynlighed enten bør modtage bekræftende billeddiagnostik med det samme, og hvis det ikke er muligt, bør de behandles med det samme , er det ikke i disse retningslinjer eksplicit forklaret, hvorfor D-dimer ikke kan bruges til at udelukke VTE hos patienter med høj prætest-sandsynlighed.

Dette dokument vil forklare og grafisk illustrere, hvorfor D-dimer ikke kan bruges til at udelukke VTE hos patienter med høj prætest-sandsynlighed.

Prætest-sandsynligheden, også kaldet den kliniske sandsynlighedsscore, er sandsynligheden for, at en person har en bestemt sygdom/tilstand, før der foreligger testresultater. Prætest-sandsynligheden for store grupper af mennesker (f.eks. befolkningen i et land) er den samme som prævalensen af sygdommen i den pågældende gruppe.

Et flowdiagram over den diagnostiske protokol kan se ud som Fig. 1.

FIG. 1: Flowdiagram til diagnosticering af dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE)

Den prætestmæssige bestemmelse er baseret på kliniske oplysninger og algoritmer. Der findes flere scoringsskabeloner som Wells-score og Geneva-score. De oprindelige scoringer omfattede tre niveauer: “lav”, “moderat” eller “høj” sandsynlighed. Scoringerne er blevet forenklet til at omfatte to niveauer: “

Patienter med “høj”, “DVT sandsynlig” eller “PE sandsynlig” prætest-sandsynlighed bør enten straks modtage bekræftende billeddiagnostik, og hvis det ikke er muligt, bør de behandles straks.

Patienter med “lav”, “moderat”, “DVT usandsynlig” eller “PE usandsynlig” sandsynlighed testes med D-dimer. Et negativt D-dimer-resultat betyder, at DVT eller PE kan udelukkes. Et positivt D-dimer-resultat betyder, at patienten skal gennemgå yderligere billeddannelse for at diagnosticere, om han eller hun har DVT eller PE eller ej. Dette gør udelukkelse til hovedformålet med D-dimer-testen. En test, der bruges til at udelukke, skal have en høj negativ prædiktiv værdi, så vi kan være sikre på, at de patienter, vi udelukker, ikke er syge.

INFLUENCE OF PREVALENCE ON THE NEGATIVE PREDICTIVE VALUE

Den prædiktive værdi af en test er et mål i procentdel af de gange, hvor værdien (positiv eller negativ) er den sande værdi, dvs.dvs. at procentdelen af alle med en positiv test, der rent faktisk er syge, er den positive prædiktive værdi (PPV), og procentdelen af alle med en negativ test, der ikke er syge, er den negative prædiktive værdi (NPV).

De prædiktive værdier afhænger af testens sensitivitet og specificitet. Prævalensen, dvs. andelen af syge personer i den testede population, har imidlertid også en stærk indflydelse på de prædiktive værdier.

FIG. 2: Prædiktive værdier som funktion af prævalensen. Assayfølsomhed = 90 %, specificitet = 90 %.

Som det fremgår af fig. 2, falder NPV med stigende prævalens af sygdommen og PPV stiger med stigende prævalens af sygdommen. For at forstå, hvorfor det er sådan, skal man betragte to populationer:

• Ingen i populationen er syg (prævalens = 0 %). Når der kun er raske personer i en population, er hvert negativt resultat et sandt-negativt resultat, og NPV’en er 100 %.
  Hvert positivt resultat er et falsk-positivt resultat, og PPV’en er 0 %.

• Alle personer i en population er syge (prævalens = 100 %). Når der kun er syge personer i en population, er ethvert negativt resultat et falsk-negativt resultat, og NPV’en er 0 %.
  Alle positive resultater er ægte positive resultater, og PPV’en er 100 %.

Sådan kan vi se, at sygdomsforekomsten påvirker PPV’en ved at påvirke de sand-positive og de falsk-positive satser og NPV’en ved at påvirke de sand-negative og de falsk-negative satser.

Da den negative prædiktive værdi er den største bekymring for en D-dimertest, vil jeg fokusere på den i det følgende.

Hvorfor D-dimertest kun bør anvendes til patienter med lav/moderat/usandsynlig prædiktiv sandsynlighed

Assayets følsomhed har en stærk indflydelse på den negative prædiktive værdi. Dette skyldes, at en nedsættelse af følsomheden hovedsagelig betyder en forøgelse af antallet af falsk-negative resultater, jf. fig. 3.

FIG. 3: Indflydelse af følsomheden på den negative prædiktive værdi. Assayspecificitet = 50 %.

Specificitetens indflydelse på den negative prædiktive værdi er minimal, fordi en sænkning af specificiteten hovedsagelig betyder en forøgelse af antallet af falsk-positive resultater; se fig. 4.

FIG. 4: Indflydelse af specificitet på den negative prædiktive værdi. Assay sensitivitet = 95 %.

I retningslinjerne for diagnosticering af DVT og PE er de D-dimer assays, som kan anvendes til diagnosticering, grupperet i :

• Højsensitive assays. Diagnostisk følsomhed ≥ 95 %.
  Kan anvendes til at udelukke DVT eller PE hos patienter med enten “lav”, “moderat”, “DVT usandsynlig” eller “PE usandsynlig” prætest-sandsynlighed.

• Moderat følsomme assays. Diagnostisk følsomhed Kan anvendes til at udelukke DVT eller PE hos patienter med enten “lav”, “DVT usandsynlig” eller “PE usandsynlig” prætest-sandsynlighed.

Dimer-assays med agglutination af helblod på stedet er kendt for at have en følsomhed på ~85 %, mens ELISA-assays har en følsomhed på ~95 % . Specificiteten varierer meget mellem D-dimer-assays, men kan typisk ligge i intervallet 30-70 % . Derfor er det følgende baseret på en sammenligning af NPV som en funktion af prævalensen for to hypotetiske assays, som vi kalder Assay95 og Assay85:

• Assay95
  • Følsomhed 95 % (den nedre følsomhedsgrænse i gruppen af højfølsomme D-dimerassays)
  • Specificitet 50 %
• Assay85
  • Følsomhed 85 % (en typisk følsomhed i gruppen med moderat følsomhed af D-dimerassays)
  • Specificitet 50 %.

Nu, hvorfor bør D-dimertest ikke anvendes til at udelukke venøs tromboemboli hos patienter med “høj” prætest-sandsynlighed? For at forstå det skal vi gøre os klart, hvad en negativ prædiktiv værdi fortæller os.

Hvis NPV’en er 95 %, ved vi, at i 95 % af de tilfælde, hvor vi har et negativt resultat, er patienten ikke syg. Så ved vi også, at i 5 % af de tilfælde, hvor vi har et negativt resultat, er patienten faktisk syg.

Hvis vi afviser alle med et negativt resultat, og NPV’en er 95 %, så vil 5 % af alle dem, vi afviser på baggrund af et negativt resultat, være syge. I vores tilfælde, hvor vi taler om patienter, der er mistænkt for venøs tromboemboli, kan konsekvenserne af fejldiagnosticering være alvorlige og omfatte dødelig lungeemboli.

Hvad er en acceptabel NPV? Den skal helst være 100 %, men det er ikke altid muligt. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) kræver forskellige godkendelsesniveauer for D-dimer-analyser afhængigt af, om påstanden er beregnet til “hjælp til diagnosticering af VTE” eller til “udelukkelse af VTE” .

Med hensyn til NPV er FDA’s krav imidlertid det samme for begge anprisninger: NPV ≥ 97 %. Når dette krav er opfyldt, vil 3 % eller mindre af dem, der afvises på baggrund af et negativt D-dimer-resultat, være syge.

Retningslinjerne for diagnosticering af DVT fra American College of Chest Physicians anslår, at prævalensen af DVT i gruppen med “lav”-prætest-sandsynlighed er ~5,0 %, i gruppen med “moderat”-prætest-sandsynlighed er den ~17 % og i gruppen med “høj”-prætest-sandsynlighed er den ~53 %.

Det spanske nationale konsensusdokument om diagnose, risikostratificering og behandling af patienter med lungeemboli anslår, at prævalensen af PE i “lav”-prætest-sandsynlighedsgruppen er ~10 %, i “moderat”-prætest-sandsynlighedsgruppen er den ~25 % og i “høj”-prætest-sandsynlighedsgruppen er den >60 %.

Prævalensen for “DVT usandsynlig” prætest-sandsynlighed er ~6 % og prævalensen for “PE usandsynlig” prætest-sandsynlighed er ~12 % .

Det betyder, at NPV’erne for grupperne med “usandsynlig”-prætest-sandsynlighed vil være ganske lig NPV’erne for de tilsvarende grupper med “lav”-prætest-sandsynlighed (prævalens på henholdsvis ~5 % og ~10 %), og de behandles derfor ikke særskilt.

Når den anslåede prævalens anvendes til beregning af NPV’er for vores to hypotetiske D-dimer-assays, får vi de NPV’er, der er anført i tabel I.

Hvis vi sammenligner værdierne med FDA’s krav om NPV ≥ 97 %, kan vi se, at dette krav kun er opfyldt for Assay95 for grupperne “lav”- og “moderat”-prætest-probability. For Assay85 er det kun opfyldt for grupperne med “lav”-prøvetest-sandsynlighed.

Ingen af assaysene har en tilstrækkelig høj NPV til at blive anvendt til udelukkelse i grupperne med “høj”-prøvetest-sandsynlighed. Hvis de blev anvendt i grupperne med “høj” prætest-sandsynlighed, ville det værste tilfælde være at anvende assay85 til at udelukke PE-patienter med “høj” prætest-sandsynlighed. I dette tilfælde ville 31 % af de udelukkede faktisk være syge og have en høj risiko for en dødelig PE. Dette skyldes, at NPV’en er 69 %.

Det betyder, at når vi afviser patienter med et negativt D-dimer-resultat, vil 69 % af dem ikke være syge, men de resterende 31 % af dem VIL være syge.

			Pretest-sandsynlighed
Sygdomstilstand	Assay		Sensitivitet*	“Lav”	“Moderat”	“Høj”
				Negativ prædiktiv værdi, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Analyse95	95 %	99	97	87
	Analyse85	85 %	97	91	69

TABEL I: Negative prædiktive værdier for forskellige grupper med prætest-sandsynlighed og for DVT og PE
*Specificitet = 50 %

Dataene fra tabel I er illustreret grafisk i fig. 5 og fig. 6; se nedenfor.

FIG. 5: Negative prædiktive værdier som funktion af prævalens. Prævalens af DVT for “lav”-, “moderat”- og “høj”-prævalensgrupper vist.

FIG. 6: Negative prædiktive værdier som funktion af prævalens. Prævalens af PE for “lav”-, “moderat”- og “høj”-prætestprobabilitetsgrupper vist.

Fra fig. 5 og fig. 6 ses det, at Assay85 med den laveste følsomhed kun kan anvendes i populationer med en meget lav prævalens af DVT eller PE, svarende til prævalensen i “lav”-prøvetest-sandsynlighedsgrupper, mens Assay95 med den høje følsomhed kan anvendes over et bredere prævalensområde, svarende til prævalensen i “lav”- og “moderat”-prøvetest-sandsynlighedsgrupper.