Det var den anden romersk-katolske kirke i Philadelphia. Den blev bygget i 1763 som en søndagskirke til brug for sognebørnene fra Old St. Joseph Church. Joseph. Den blev til sidst et sogn i sin egen ret. Kirken var fremtrædende i livet i kolonitidens og revolutionens Philadelphia.

Old St. Mary’s Church var stedet for den første offentlige religiøse mindehøjtidelighed for uafhængighedserklæringen.

Old St. Mary Church blev den første katedral i det romersk-katolske bispedømme i Philadelphia i 1810. Den forblev som sådan indtil 1838.

Mange fremtrædende personer fra kolonitidens Philadelphia og revolutionen frekventerede denne historiske kirke.

Medlemmer af den kontinentale kongres deltog i gudstjenester her ved fire lejligheder fra 1777 til 1781. George Washington, i en økumenisk ånd, tilbedte her ved mindst to lejligheder. Puritaneren John Adams kom også her og skrev til sin hustru Abigail,

“musikken, der bestod af et orgel og et kor af sangere, gik hele eftermiddagen undtagen prædikentid, og forsamlingen sang yderst sødt og udsøgt. Her er alt, hvad der kan fange øje, øre og fantasi, alt, hvad der kan charmere og forhekse den simple og uvidende, jeg undrer mig over, hvordan Luther nogensinde har brudt fortryllelsen.” – US Library of Congress