Science Highlights af Ann A. Kiessling, PhD

• Download eller print denne artikel som PDF

Hvad er HIV-sygdom?

Human Immunodeficiency Virus (HIV) inficerer specifikke typer af celler i immunsystemet. Som de fleste vira skal virussen, for at HIV kan inficere en celle, binde sig til et specifikt protein, en såkaldt receptor, på cellens overflade. Der findes mange forskellige celletyper i vores immunsystem, og de spiller hver især en specifik rolle i bekæmpelsen af infektioner, både bakterielle og virale. Vores krop producerer hver dag milliarder af nye immunceller fra stamcellereservoirer i knoglemarven.

HIV inficerer immunceller, der har et protein kaldet CD4 på deres overflade. Nogle HIV-inficerede CD4-celler dør, men andre forbliver i kroppen og er klar til at bekæmpe en ny infektion på et senere tidspunkt. Når den hiv-smittede person støder på en ny infektion, f.eks. influenza, eller en inficeret skade, reagerer den hiv-inficerede CD4-celle som et pålideligt medlem af immunsystemet. Den bliver aktiveret, formerer sig og som en bivirkning producerer den nye hiv-partikler, inden den dør. De nye hiv-partikler inficerer derefter nye CD4-celler og sætter gang i en gentagelse af cyklussen. Da der dannes milliarder af nye immunceller hver dag, tager det generelt flere år, før en hiv-smittet person mister nok CD4-celler til at have en negativ indvirkning på hans/hendes evne til at bekæmpe andre infektioner. Når antallet af CD4-celler er udtømt i en sådan grad, at personen ikke længere kan bekæmpe nye infektioner effektivt, er hans/hendes hiv-sygdom gået videre til en ny tilstand, der kaldes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

Virusreceptor: det protein på en celles overflade, der gør det muligt for virussen at binde sig til og derefter trænge ind i cellen for at inficere den

Er der en kur mod hiv-infektion?

Nej. Den behandles i øjeblikket med lægemidler, der blokerer specifikke trin i HIV-infektionens livscyklus i CD4-cellerne, men da nogle CD4-celler lever i årtier og ikke dræbes af HIV-medicinen, har de fortsat mulighed for at blive aktiveret, formere sig og give anledning til nye viruspartikler i årtier. Immuncellers lange levetid er vigtig for sygdomshukommelsen, dvs. det er grunden til, at voksne ikke får børnesygdomme som f.eks. skoldkopper, og grunden til, at vaccination er effektiv mod sygdomme som f.eks. polio i mange årtier.

Immunsystem: samling af celler, der reagerer på og eliminerer infektioner og fremmede celleindtrængere

Kan stamceller helbrede HIV-sygdomme?

For over 50 år siden blev der udviklet behandlinger for nogle sygdomme i immunsystemet, og det er de oprindelige stamcelleterapier. Behandlingerne indebærer, at man ødelægger alle de syge immunceller, som f.eks. leukæmier, med strålebehandling og kræftmedicin. (6,7,8). Når det syge immunsystem er ødelagt, erstattes det ved at transplantere nye immunceller fra knoglemarven fra en sund donor.

Knoglemarvstransplantation: overførsel af sunde stamceller fra knoglemarven fra en donor til en modtager, hvis eget immunsystem er blevet ødelagt

Dette er nu blevet en rutinemæssig behandling af mange kræftformer og sygdomme i blodet(1). Tidligt i hiv-pandemien blev det erkendt, at knoglemarvstransplantationer kunne kurere hiv-sygdomme. Men der har stået hindringer i vejen for denne terapeutiske tilgang:

Først skal alle HIV-inficerede CD4-celler i modtageren destrueres inden transplantationen. Hvis ikke, vil donorens knoglemarvsceller blive inficeret med hiv, og transplantationen vil have været forgæves. Da ikke alle CD4-celler overalt i kroppen bliver ødelagt af stråling og medicin, blev der observeret infektion af transplanteret knoglemarv (2). Da udbuddet af knoglemarv er begrænset, var det medicinske samfund tilbageholdende med at “spilde” værdifuld knoglemarv til infektion med HIV.

For det andet skal den transplanterede knoglemarv passe perfekt til modtagerens celler, ellers vil det nye immunsystem angribe dem som “fremmede”, hvilket fører til en livstruende tilstand kendt som “graft versus host disease” (se: Patientspecifikke stamceller). Da kun få matches er perfekte, behandles knoglemarvsmodtagere normalt med immunundertrykkende medicin. Da immunundertrykkelse af HIV-smittede personer fører til AIDS, begrænsede denne mulighed yderligere begejstringen for behandling med knoglemarvstransplantation til HIV-sygdom og begrænsede den til de personer, der også udviklede en kræftsygdom, for hvilken der var behov for knoglemarvstransplantation.

Vigtigt nok blev der i 2009 i New England Journal of Medicine(3) rapporteret om proof-of-concept for effektiviteten af knoglemarvstransplantation til HIV-sygdom. Et hold tyske læger, der behandlede en HIV-smittet mand med en kræftsygdom, lymfekræft, ved hjælp af knoglemarvstransplantation, var i stand til at anvende et knoglemarvsmatch fra en person, der var naturligt resistent over for HIV-infektion. I modsætning til tidligere rapporter blev de nye knoglemarvsceller ikke inficeret med hiv.

Hvad er naturlig resistens over for hiv-infektion?

Undersøgelser af personer, der rutinemæssigt blev udsat for hiv, men som ikke blev smittet, viste, at en effektiv infektion ud over celler, der har CD4-proteinet, også kræver et af to yderligere receptorproteiner, kaldet CXCR4 og CCR5. CXCR4 er et protein, der udtrykkes på overfladen af mange celler, ikke kun CD4-celler, men CCR5 er mindre almindeligt udtrykt. Personer, der genetisk mangler CCR5, ser normale ud og udviser en bemærkelsesværdig modstandsdygtighed over for HIV-infektion. Knoglemarvsdonoren til den tyske patient manglede genetisk set CCR5-proteinet.

Hvordan kan stamceller give terapi mod hiv-sygdom?

Den proof-of-concept-rapport fra Tyskland understøtter værdien af knoglemarvstransplantation i forbindelse med hiv-sygdom. Den nye udvikling inden for stamcellevidenskaben åbner nye veje til at løse de vigtigste hindringer for denne terapeutiske tilgang.

For det første vil muligheden for at udlede patientspecifikke stamceller (se: Patientspecifikke stamceller) eliminere spild af værdifuld knoglemarv.

For det andet er laboratoriemetoderne til udvikling af knoglemarvsstamceller fra patientspecifikke stamceller gjort store fremskridt i de sidste to år (4), hvilket eliminerer behovet for et godt vævsmatch fra en knoglemarvsbank.

For det tredje er laboratoriemetoderne til at dæmpe gener i stamceller også gjort store fremskridt inden for de seneste to år(5).

Totalt set er det nu muligt at udvinde patientspecifikke stamceller fra HIV-inficerede personer, differentiere dem til knoglemarvsstamceller og slå CCR5-proteinet ud, hvilket gør dem resistente over for HIV-infektion. Denne cellekilde vil derefter være tilgængelig til transplantation til den hiv-smittede person, som eventuelt skal forberede sig ved at gennemgå stråle- og lægemiddelbehandling for at få fjernet alle hiv-inficerede celler fuldstændigt. Da de nye celler ikke vil være modtagelige for hiv-infektion, kan det være muligt, at de med tiden blot vil erstatte individets hiv-inficerede celler.

Hvad er tidsplanen for udvikling af patientspecifikke, CCR5-negative knoglemarvsstamceller til hiv-behandling?

Videnskaben om patientspecifikke stamceller er i hastig udvikling. I midten af 2011 kan de bedste kilder være til rådighed. Inden for samme tidsramme vil de mest effektive laboratoriemetoder til udvikling af stamceller til knoglemarvsstamceller også være identificeret. Derfor er 2012 en realistisk tidsramme for udvikling af pålidelige metoder til at udlede patientspecifikke knoglemarvsstamceller.

Laboratoriemetoder til knock-out af CCR5-proteinet kan også tage 2 til 3 år. Flere metoder undersøges i øjeblikket(5).

Når de CCR5-negative, patientspecifikke knoglemarvsstamceller er til rådighed, muligvis i 2013, skal de undersøges med hensyn til sikkerhed og effektivitet. Dette kan blive den længste fase af arbejdet, da det vil være nødvendigt at bevise langtidsoverlevelse og mangel på negative bivirkninger i en dyremodel. Et forsigtigt skøn for denne fase er 3 til 5 år.

Heraf følger, at hvis der er finansiering til rådighed, vil man inden for 5 til 8 år vide, om patientspecifikke, CCR5-negative knoglemarvsstamceller er et nyttigt redskab i kampen mod hiv-sygdommen.

Vil omkostningerne være for høje?

Sådan længe man ikke ved, hvor effektivt patientspecifikke, CCR5-negative knoglemarvsstamceller kan udvindes, vil det ikke være muligt at forudsige de samlede omkostninger pr. behandling.

Men i betragtning af de nuværende omkostninger på 25.000 til 50.000 dollars om året pr. patient til overvågning og behandling af hiv-sygdom i USA, er det meget sandsynligt, at stamcelleterapi kan være væsentligt billigere.

Bedford Research-forskere vil påbegynde det patientspecifikke testikelstamcelleprojekt i 2010, så snart der er finansiering til rådighed.

1. Kiessling AA og Anderson SC 2007 Human Embryonic Stem Cells, Jones and Bartlett plublishers
2. Krishnan A,Zaia J, and Forman SJ 2003. Bør HIV-positive patienter med lymfekræft tilbydes stamcelletransplantation? Bone Marrow Transplantation 32: 741-748
3. Hutter G, Nowak D, Mosner M, Ganepola S, Mubig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kucherer C, Blau O, Blau I, Hofmann W, Thiel E 2009. New England Journal of Medicine 360: 693-698.
4. Goodrich A, Ersek A, Varain N, Groza D, Cenariu M, Thain D, Almeida-Porada G, Porada C, Zanjani E 2010. In vivo generering af b-cellelignende celler fra CD34+ celler differentieret fra humane embryonale stamceller. Experimental Hematology 38: 516-525.
5. Shimizu S, Hong P, Arumugam B, Pokomo Ll, Boyer J, Koizumi N, Kittipongdaja P, Chen A, Bristol G, Ballic Z, Zack J, Yang O, Chen I, Lee B, An D 2010. Et meget effektivt kort hårnåle-RNA nedregulerer kraftigt CCR5-ekspression i systemiske lymfoide organer i hu-BLT-musemodellen. Blood 115: 1534-1544.
inScience Highlights