af Ros Wood

GnRH-agonister er en gruppe af lægemidler, der har været anvendt til behandling af kvinder med endometriose i over 20 år. De er modificerede versioner af et naturligt forekommende hormon kendt som gonadotropinfrigivende hormon, som er med til at kontrollere menstruationscyklussen.

Alle GnRH-agonisterne er meget ens kemisk set, men de findes i forskellige former:

• tre månedlig injektion
• månedlig injektion
• daglig injektion
• næsespray

Navnene, formerne og de anbefalede doser af GnRH-agonisterne, der anvendes til endometriose, fremgår af nedenstående tabel.

Når de anvendes i kombination med tillægsmedicin (se nedenfor), er GnRH-agonisterne sikre, effektive og generelt veltolereret af de fleste kvinder.

Hvordan de virker

Alle GnRH-agonister virker på nøjagtig samme måde. Når de anvendes kontinuerligt i perioder på mere end 2 uger, stopper de produktionen af østrogen ved hjælp af en række mekanismer. Dette fratager endometrieimplantaterne østrogen, hvilket får dem til at blive inaktive og degenerere.

De fleste kvinder vil stoppe blødningen inden for 2 måneder efter behandlingsstart. Nogle vil dog opleve 3-5 dage med vaginal blødning eller pletblødning ca. 10-14 dage efter behandlingsstart.

Du bør mærke en forbedring af dine symptomer inden for 4-8 uger efter behandlingsstart, men nogle kvinder vil opleve en midlertidig forværring af symptomerne i de første 2 uger. Dette skyldes, at det tager lidt tid for kroppen at rydde op i sin hormonproduktion, og i denne fase vil østrogenniveauet faktisk stige og kan derfor stimulere sygdommen, indtil den stabiliserende virkning af GnRH-agonisten indtræder.

Den tilbagevendende ægløsning og menstruation er meget varierende. De fleste kvinder får menstruation inden for 4-6 uger efter deres sidste spray af buserelin eller nafarelin eller inden for 6-10 uger efter deres sidste injektion af goserelin, leuprorelin eller triptorelin.

Dosering

GnRH-agonist
På nuværende tidspunkt er den sædvanlige varighed af behandlingen med en GnRH-agonist 3-6 måneder. I Tyskland er der imidlertid blevet godkendt 12 måneders behandling med add-back-behandling (5 mg norethisteron pr. dag), og andre lande vil måske gøre det samme i fremtiden.

Et 3 måneders behandlingsforløb kan lindre smertesymptomer lige så effektivt som et 6 måneders forløb , men behandling i 6 måneder synes at føre til en længere forsinkelse før symptomerne vender tilbage.

Administrationsmåden og doseringen varierer alt efter det anvendte lægemiddel, som det fremgår af nedenstående tabel.

Generisk navn	Mærkenavn	Form	Dosering
Buserelin	Suprecur	Nasespray	Buserelin findes i en pumpe til næsespray. Den anbefalede dosis er to sprays i hvert næsebor hver 8. time (3 gange om dagen).
Buserelin	Suprefact injicerbar	Daglig injektion	Daglige injektioner af buserelin starter med en dosis på 200 mikrogram og øges op til maksimalt 500 mikrogram. Den endelige dosis er det minimum, der er nødvendigt for at lindre smertesymptomer.
Goserelin	Zoladex	Månedlig eller tre-månedlig injektion	Goserelin er indlejret i et lille bionedbrydeligt implantat på størrelse med et riskorn. Implantatet injiceres under huden i den nederste halvdel af maven en gang om måneden.
Leuprorelin, Leuprolide	Lupron Depot	Månedlig injektion	Leuprorelin kommer som en månedlig eller, tre månedlig, injektion, der injiceres under huden i maven eller armen eller nogle gange i balde- eller lårmusklerne.
Leuprorelin, Leuprolide	Prostap SR	Månedlig injektion	Leuprorelin kommer som en månedlig eller tre månedlig injektion, der injiceres under huden på maven eller armen eller nogle gange i balde- eller lårmusklerne.
Leuprorelin, Leuprolide	Enanton	Månedlig injektion	Leuprorelin kommer som en månedlig eller tre måneders injektion, der injiceres under huden på maven eller armen eller undertiden i balde- eller lårmusklerne.
Leuprorelin, Leuprolide	Lucrin Depot	Månedlig injektion	Leuprorelin kommer som en månedlig eller tre måneders injektion, der injiceres under huden på maven eller armen eller nogle gange i balde- eller lårmusklerne.
Leuprorelin, Leuprolide	Trenantone-Gyn	Tre månedlig injektion	Leuprorelin kommer som en månedlig eller tre månedlig injektion, der injiceres under huden på maven eller armen, eller nogle gange i balde- eller lårmusklerne.
Naferelin	Synarel	Nasespray	Nafarelin kommer i en næsespraypumpe. Den anbefalede dosis er én spray af pumpen i det ene næsebor om morgenen og én spray i det andet næsebor om aftenen hver dag. Hos nogle få kvinder stopper den anbefalede dosis ikke menstruationerne. Hvis symptomerne fortsætter hos disse kvinder, kan dosis øges til én spray i begge næsebor morgen og aften.
Naferelin	Synarella	Næsespray	Nafarelin findes i en næsespraypumpe. Den anbefalede dosis er en spray af pumpen i det ene næsebor om morgenen og en spray i det andet næsebor om aftenen hver dag. Hos nogle få kvinder stopper den anbefalede dosis ikke menstruationerne. Hvis symptomerne fortsætter hos disse kvinder, kan dosis øges til én spray i begge næsebor morgen og aften.
Triptorelin	Decapeptyl SR	Månedlig og tremånedlig injektion	Triptorelin findes som en injektion, der injiceres under huden eller i ballemusklen en gang om måneden eller en gang hver tredje måned.
Triptorelin	Gonapeptyl	Månedlig injektion	Triptorelin kommer som en injektion, der injiceres under huden eller ind i ballemusklen en gang om måneden eller en gang hver tredje måned.

Du bør begynde din behandling på de første 2-4 dage af din menstruation for at minimere sandsynligheden for at tage lægemidlet, mens du er gravid. Hvis der er nogen mulighed for, at du kan være gravid, bør du ikke påbegynde behandlingen.

Under de fleste omstændigheder er det ikke sandsynligt, at du bliver gravid, mens du bruger en GnRH-agonist. Men på grund af muligheden for, at det kan forårsage abort eller abnormiteter hos fosteret under udvikling, anbefales det, at du bruger ikke-hormonelle former for prævention under behandlingen (kondom eller diaphragma eller begge dele).

Add-back-medicin
Mange gynækologer anbefaler, at du også tager add-back-medicin for at reducere eller endda forebygge bivirkningerne af GnRH-agonisterne (se nedenfor). Add-back-behandling indebærer, at man tager en af følgende medikamenter samtidig med en GnRH-agonist: et lavdosisøstrogen, et lavdosisgestagen eller tibolon alene. De anvendte doser er små, så de reducerer ikke GnRH-agonistens effektivitet.

Hvis din gynækolog ikke ordinerer add-back-behandling, kan du måske anmode om det.

Bivirkninger

Symptomer af overgangsalderen
Bivirkningerne af GnRH-agonisterne skyldes i høj grad de lave niveauer af østrogen i kroppen, så de er normalt begrænset til de symptomer, der er forbundet med overgangsalderen.

Bivirkninger er almindelige, og de fleste kvinder vil opleve mindst en eller to. Sværhedsgraden af bivirkningerne varierer fra mild til alvorlig, og nogle kvinder vil finde dem uudholdelige.

De fleste kvinder vil opleve hedeture eller natlige svedeture eller begge dele. De andre almindelige bivirkninger er:

• insomni
• nedsat libido
• hovedpine
• humørsvingninger
• vaginal tørhed
• formindsket bryststørrelse
• forøget bryststørrelse
• acne
• muskelømhed
• svimmelhed
• depression.

Symptomerne af menopausetypen forsvinder normalt hurtigt, når behandlingen ophører.

” Tips til at håndtere bivirkninger ved lægemiddelbehandlinger

Tynding af knoglerne
Den alvorligste bivirkning ved behandling med en GnRH-agonist er udtynding af knoglerne, især knoglerne i rygsøjlen.

Matrixen, som vores knogler består af, nedbrydes og regenereres konstant. Når niveauet af østrogen i kroppen er lavt, bliver nedbrydningshastigheden større end regenereringshastigheden, så knoglematrixen bliver mindre tæt eller tyndere. Faldet i knogletæthed er typisk ca. 4-6 % ved afslutningen af et 6 måneders behandlingsforløb.

Det menes, at det meste af den knogle, der går tabt under behandlingen, regenereres inden for 6 måneder efter endt behandling, og at 18-24 måneder efter endt behandling sandsynligvis det meste, hvis ikke alt, af den tabte knogle er blevet erstattet. Derfor vil et enkelt behandlingsforløb på 6 måneder normalt ikke være skadeligt for kvinder med normal knogletæthed. Hos kvinder, der er i risiko for at udvikle tilstanden, kan behandling med en GnRH-agonist imidlertid prædisponere dem til at udvikle osteoporose.

Osteoporose (skrøbelige knogler) er en alvorlig tilstand, der kan påvirke livskvaliteten alvorligt. I sin mere alvorlige form knækker knoglerne, især knoglerne i rygsøjlen og hofterne, spontant. I den mindre alvorlige form kan knoglerne blot være mere tilbøjelige til at gå i stykker. De fleste af os udvikler en vis grad af osteoporose efter overgangsalderen, så det er vigtigt, at vi mister så lidt knogletæthed som muligt inden overgangsalderen.

Den vigtigste risikofaktor for osteoporose er en historie med sygdommen hos en nær slægtning, f.eks. en bedstemor eller en mor. Hvis du kan være i risiko for at udvikle osteoporose, bør du overveje at få foretaget en knogletæthedsscanning, inden du påbegynder behandlingen.

Fordele ved add-back-behandling
Add-back-behandling kan reducere de menopausale bivirkninger af GnRH-agonistbehandling, hvilket kan gøre livet mere tåleligt, mens du er i behandling. Endnu vigtigere er, at den kan have fordele på lang sigt ved at forebygge eller minimere den udtynding af knoglerne, der er forbundet med behandling med en GnRH-agonist alene.

Andre
Et fåtal kvinder vil opleve irritation af næsen, hvis de bruger en buserelin- eller nafarelin-spraypumpe, eller blå mærker og irritation af huden omkring injektionsstedet, hvis de bruger goserelin-, leuprorelin- eller triptorelin-injektioner.

Effektivitet for smertesymptomer

Alle GnRH-agonister virker på samme måde, så de er lige effektive med hensyn til at regressere endometrieimplantater og reducere symptomer på bækkensmerter . De synes at være mindst lige så effektive som gestagener til at lindre smerter .

Anvendelse før operation
GnRH-agonister bør ikke anvendes før operation for at reducere omfanget af peritoneal (overfladiske implantater) sygdom . Reduktion af antallet og størrelsen af implantater kan gøre operationen vanskeligere ved at gøre det sværere for kirurgen at se, hvor sygdommen er til stede .

Behandling med en GnRH-agonist før operation kan reducere sandsynligheden for, at ovarieendometriomer går igen , men beviserne er kontroversielle .

Anvendelse efter operation
Seks måneders GnRH-agonistbehandling umiddelbart efter operation reducerer hastigheden af symptomrecidiv , og forlænger tiden, før symptomerne går igen. Det er også mere effektivt til håndtering af endometriose-relaterede smerter efter operation end ved brug af orale præventionsmidler på samme måde . Fordelene kan være særligt relevante for kvinder med aktiv peritoneal sygdom .

Anvendelse ved tilbagevendende endometriose
Hvis du har tilbagevendende sygdom, kan du muligvis få yderligere forløb med GnRH-agonistbehandling, men doseringen og længden af tiden mellem forløb skal overvejes nøje for at minimere sandsynligheden for tab af knogletæthed på lang sigt .

Tynding af knoglerne kan være mindre markant under et andet behandlingsforløb sammenlignet med det første . Desuden kan add-back-behandling reducere risikoen for knogletynding og gøre gentagen, intermitterende eller endog kontinuerlig behandling mulig i op til 2 år .

Effektivitet ved infertilitet

GnRH-agonisterne – ligesom alle hormonelle behandlinger af endometriose – forbedrer ikke dine chancer for at blive gravid, uden reproduktionsteknikker, så de bør ikke anvendes som behandling af infertilitet.

Hold styr på det

Du bør se din gynækolog ca. 6-8 uger efter, at du har påbegyndt din behandling med GnRH-agonister for at drøfte, hvordan behandlingen skrider frem. Tøv ikke med at kontakte din gynækolog, hvis du har problemer mellem de planlagte besøg.

Graviditet og amning

GnRH-agonister bør ikke anvendes under graviditet.
GnRH-agonister findes i små mængder i modermælk, så de bør ikke anvendes under amning.

Interaktioner

GnRH-agonister kan interagere med andre lægemidler. Fortæl din læge om al medicin, du tager, herunder ikke-ordineret medicin såsom komplementære behandlinger eller urtemedicin.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recommendations on the use of GnRH in the management of endometriosis. In: Lunenfeld B (red). GnRH-analoger i human reproduktion. Det Forenede Kongerige: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Efficacy of every-other-day administration of conugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on gonadotropin-releasing hormone agonists treatment in women with endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospektivt randomiseret dobbeltblindet forsøg med 3 versus 6 måneders nafarelinbehandling for endometrioseassocierede bækkensmerter. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperativ Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Postoperativ GnRH-analog behandling efter konservativ kirurgi for symptomatisk endometriose stadium III-IV: et randomiseret kontrolleret forsøg. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestagener og antiprogestagener til behandling af smerter i forbindelse med endometriose. In: The Cochrane Library, Issue 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Virkningen af præoperativ behandling med gonadotropin-frigivende hormonagonist på laparoskopisk fjernelse af endometriotiske cyster i æggestokkene. Fertil Steril 1996;65;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Kombineret behandling af endometriose. GnRH agonister og laparoskopisk kirurgi. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Postoperativ administration af monofasiske kombinerede orale præventionsmidler efter laparoskopisk behandling af ovarieendometriomer: et prospektivt, randomiseret forsøg. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effekter af forbehandling med GnRH-Agonister på knoglemineraltæthed hos patienter med endometriose. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneva, Switzerland, 1999: abstract 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 1.

Tak til følgende for at have gennemgået denne artikel forud for offentliggørelsen

Karl-Werner Schweppe, professor og afdelingsleder, Ammerland Clinic, Tyskland
Andrew Prentice, University Senior Lecturer and Consultant Gynaecologist, Cambridge University, UK
Bruno Lunenfeld, professor emeritus, Bar Ilan University, Israel