Introduktion

Nye psykoaktive stoffer (NPS) henviser til nye syntetiske forbindelser eller derivater af mere kendte misbrugssubstanser, der er opstået i løbet af de sidste to årtier (1). Som eksempler kan nævnes derivater af cannabis, substituerede phenylethylaminer eller cathinoner (badesalte). Udtrykket NPS kan omfatte stoffer, der anvendes af andre kulturer, men som er nye for vestlige brugere, f.eks. khat (stamfadet til badesalt), kratom eller Salvia. Den stigende brug af NPS hænger sammen med stigningen af sociale medier som et middel til at diskutere brugen af NPS og distribuere det faktiske produkt (2).

Brug af NPS er et problem for folkesundheden. Brugen af substituerede amfetaminer er forbundet med pludselig hjertedød og nyresvigt (3). Brug af badesalte er forbundet med akut og vedvarende psykose (3). Brug af tryptaminderivater er forbundet med psykose og langvarig psykiatrisk forringelse, herunder angst og paranoia (4). Forfatterne kunne ikke finde nogen undersøgelse i litteraturen, der kvantificerer virkningen af nye psykoaktive stoffer i form af sygdomsjusterede leveår eller monetære virkninger.

Kemiske analyser af nye psykoaktive stoffer, der frivilligt indsendes af brugerne, tyder på, at nye psykoaktive stoffer ofte indtages sammen med andre stoffer snarere end isoleret (5). En kombination af stoffer kan have færre bivirkninger end et enkelt stof hver for sig. Udtrykket “candyflipping” henviser til kombinationen af LSD og MDMA (Ecstasy) (6). Denne kombination blev første gang beskrevet i begyndelsen af 1980’erne, et par år efter at MDMA blev mere almindeligt tilgængeligt (7). Candyflipping synes at øge styrken og varigheden af MDMA-lignende virkninger, samtidig med at risikoen for overdosering med MDMA mindskes. MDMA er også kendt for at blive kombineret med andre amfetaminer, alkohol og syntetiske cannabinoider (8). Rapporter om polysubstansbrug kan også afspejle kontaminering under den hemmelige fremstilling og udbredelse.

Sociale medier er opstået som informative datakilder til sporing af adfærd i den almindelige befolkning. Unge og unge voksne, som er de mest beskrevne forbrugere af NPS (3, 9), kommunikerer ofte åbenhjertigt online. Det er stadig ved at blive fastslået, om kvaliteten af data fra sociale medier svarer til kvaliteten af data fra mere traditionelle midler til syndromisk overvågning. Troværdige doser af dextromethorphan kan udledes af YouTube-kommentarer (10). Estimater af den geografiske fordeling af opioidmisbrug i USA fra Twitter har en fremragende overensstemmelse med estimater fra National Survey on Drug Usage and Health (11). Sprog på Twitter korrelerer med den geografiske fordeling af hjertesygdomme (12).

Traditionelle midler til syndromisk overvågning er vanskelige at anvende på epidemiologien af nye psykoaktive stoffer. Nationale undersøgelser, såsom National Survey on Drug Usage and Health, finder sted en gang om året og omfatter personlige interviews. Analyser af opkald til giftkontrolcentre eller møder med sundhedsplejersker giver et skævt billede af mønstrene for brugen af NPS.

Vores fremgangsmåde havde to brede mål:

1. Demonstrere, at data vedrørende polysubstansbrug kan udtrækkes fra onlinebrugerindlæg

2. Demonstrere, at vi ud fra disse data kan udlede nye såvel som kendte kombinationer af stoffer.

Indledningen af kendte kombinationer af stoffer vil styrke troværdigheden af onlineindlæg som kilde til denne type data. Vores tilgang var at anvende teknikker fra naturlig sprogbehandling og Big Data til at analysere Lycaeum. Lycaeum er et websted og internetforum, der er dedikeret til at fremme information om psykoaktive stoffer (13).

Materialer og metoder

2.1. Oversigt

Vi skrev software i programmeringssproget Python (14) til at udtrække brugerindlæg fra Lycaeum, identificere nye psykoaktive stoffer og analysere indholdet af indlæggene. Indlæggene består af ustruktureret tekst, også kaldet freetext, svarende til “Comments”-afsnittet efter onlineartikler på New York Times’ eller Financial Times’ websteder. Vi medtog kun offentlige indlæg til analyse. Vi udelod indlæg, der var markeret som slettet eller markeret af moderatoren.

2.2. Erhvervelse af brugerindlæg

Vi udviklede en webscraper med Python-pakken scrapy (15) for at udtrække alle tilgængelige indlæg (n = 9,289) fra starten af Lycaeum i 1996 til december 2016. Vi lemmatiserede indlæggene og fjernede stopord ved hjælp af nltk, Python Natural Language Toolkit (16). Lemmatisering henviser til konverteringen af alle leksikalske og semantiske varianter af et ord til én grundform. Man lemmatiserer f.eks. læsning, læser og læser til læsning. Lemmatisering er en måde at gå fra den faktiske ustrukturerede tekst til en håndterbar repræsentation af den underliggende semantik. Ved at fjerne stopord forstås filtrering af ord som “the” eller “a”, som forekommer ofte, men som ikke tilføjer meget information til teksten. Fjernelse af stopord er en almindelig fremgangsmåde for at få ords frekvens til mere præcist at tilnærme sig den relative udbredelse af begreber i et stykke tekst.

2.3. Identifikation af stoffer

Vi brugte en tretrins-proces til at identificere stoffer. Vi brugte nltk til at identificere alle navneord før lemmatisering. Forfatterne MC og AM kuraterede hver for sig manuelt denne liste for at identificere de navneord, der sandsynligvis kun henviste til stoffer. Kun navneord, der blev identificeret af både AM og MC som værende sandsynligvis kun relateret til stoffer, blev brugt til den efterfølgende analyse. Forfatter DY krydsrefererede denne liste med Wikipedia, PubChem og DrugBank for at tilvejebringe standard stavemåden og en liste over synonymer for hvert potentielt stof. Denne krydshenvisning kortlagde f.eks. xanny, en variant af Xanax, til alprazolam. Forfatterne DY og MC annoterede hvert enkelt lægemiddel i forhold til dets lægemiddelklasse. Vi overvejede følgende klasser: sedativ-hypnotisk, hallucinogen, stimulerende, nootropisk, psykiatrisk, anticholinergisk, analgetisk, antipyretisk, antiemetisk, antihypertensivt, cannabinoid eller kontaminant.

2.4. Beregning af korrelation

For at identificere mønstre af sammenævnte stoffer skabte vi en lægemiddel-post-matrix, således at den ijte post i denne matrix er 1, hvis lægemiddel i er nævnt i post j, ellers -1. Vi beregnede derefter korrelationen mellem mønstrene for omtale af alle par af stoffer i hele Lycaeum-korpuset. Vi beregnede korrelationen mellem to lægemidler, a og b, som det indre produkt af de tilsvarende rækker i lægemiddel-post-matricen, normaliseret med antallet af indlæg n, ra,b=a→⋅b→/n. Udtrykt på en anden måde, behandlede vi hvert lægemiddel som en flerdimensional vektor. Hver dimension svarer til en post. Korrelationen mellem to stoffer over stillinger er cosinus af den vinkel, der dannes mellem de to tilsvarende vektorer. Den førnævnte ligning beregner denne vinklens cosinus. Denne ligning er tilpasset fra Ref. (17). Vi opnåede en tærskel for statistisk signifikans for korrelationen mellem stof a og stof b, ra,b, ved tilfældigt at blande stof-post-matricen 10.000 gange og genberegne alle stofparkorrelationer for at udlede en empirisk sandsynlighedsfordelingsfunktion for ra,b.

Resultater

De 20 hyppigst nævnte stoffer omfattede almindelige hallucinogener, stimulanser, beroligende-hypnotika samt, interessant nok, lyd (figur 1). X-aksen i figur 1 viser antallet af indlæg, der nævner stoffet mindst én gang. I de følgende afsnit diskuterer vi nogle af disse stoffer i detaljer, da de måske er ukendte for læseren.

Vi sammenfattede sætningerne binaurale beats, binaural lyd og binaural musik på token lyd. Alle disse refererer til præsentationen for hvert øre af rene sinusbølger, der kun adskiller sig ved frekvensen. I indlæg på Lycaeum blev det ofte beskrevet, at man lyttede til binaurale beats, mens man brugte stoffer for at forbedre oplevelsen. Binaural lyd kan øge koncentrationen på en opgave sammenlignet med stilhed (18). Det er ikke blevet påvist, at det ændrer den følelsesmæssige ophidselse (19). Forfatterne kunne ikke finde nogen undersøgelse, der undersøgte kombinationen af binaural lyd med et psykoaktivt stof, på trods af at det var almindeligt forekommende i vores datasæt. Vi udelukkede omtaler af binaurale lyde fra de efterfølgende analyser, da fokus i denne undersøgelse var på kombinationer af stoffer og stoffer. Det er uklart, hvorfor indlæggene nævnte disse lyde så hyppigt. En detaljeret analyse af den kontekst, hvori binaurale beats blev nævnt, lå uden for rammerne af denne undersøgelse.

LSD (lysergic diethyl amide) er et kanonisk hallucinogen (18). Salvia, dvs. Salvia divinorum, henviser til en psykoaktiv plante fra Oaxaca, Mexico, der er rig på salivinorin A, en κ-opioidreceptoragonist (20).

Diazepam er et benzodiazepin beroligende-hypnotisk middel, der sælges i USA under handelsnavnet Valium. Indtagelse af diazepam sammen med et hallucinogen kan afbøde den angst, dysphori eller hurtige hjertefrekvens, der er forbundet med nogle hallucinogener. Samtidig indtagelse af et beroligende hypnotisk middel og et hallucinogen kan potentiere hallucinogenets tilsigtede virkning (21). Indgivelse af benzodiazepiner er en del af den indledende behandling af symptomatiske overdoser af hallucinogener (22). Ethanol og koffein er meget udbredte psykoaktive stoffer. MDMA (3,4-methylenedioxymethamfetamin; også kaldet ecstasy) er det kanoniske entactogen-empathogen, et stof, der øger følelsen af nærhed, samhørighed, empati og seksuel tiltrækning (23). DMT (N,N-dimethyltryptamin) er et hallucinogent derivat af tryptamin. Det anses for at være den vigtigste psykoaktive forbindelse i hallucinogene planter som f.eks. Mimosa tenuiflora (24) og melangen ayahuasca (25). Amfetamin (også kaldet speed) er et længe anerkendt stimulerende stof. Psylocybin er et andet kanonisk hallucinogen; det er den aktive bestanddel i “magiske svampe” (26).

Atropin, hyoscin (også kaldet scopolamin) og hyoscyamin er bestanddele af jimson weed, et søvndyssende og hallucinogen. LSA (lysergic acid amide; også kaldet ergine) er et ergot beslægtet med LSD og det mest undersøgte hallucinogen i morgenfrue (27). Det opstod som et alternativ til LSD; populære artikler antyder, at LSA også er et sammenligningspunkt, når man beskriver virkningerne af methylon (28).

Cannabis er et almindeligt forbrugt beroligende middel, selv om nogle stammer kan have hallucinogene eller stimulerende virkninger (29). Udtrykket cannabinoid henviser sandsynligvis til syntetiske cannabinoider. Syntetiske cannabinoider er agonister på cannabinoidreceptorer samt dopaminerge, sertoninerge og adrenerge receptorer; syntetiske cannabinoider kan være mere tilbøjelige til at fremskynde psykoser end cannabis (30).

For bedre at forstå, hvordan indlæg beskriver kombinationen af stoffer, beregnede vi korrelationen på tværs af alle dokumenter for alle par af stoffer. Figur 2 viser alle kombinationer, hvis korrelationer er statistisk signifikante. Vi brugte bootstrapping (se Materialer og metoder) til at bestemme tærsklen for statistisk signifikante korrelationer.

Figur 2 er et klynget varmekort, en grafisk fremstilling af stof-post-matricen. Farven på den ijte boks angiver korrelationen mellem lægemiddel i og lægemiddel j. Varmere farver angiver korrelationer tættere på 1. Koldere farver angiver korrelationer tættere på -1. Dette varmekort er symmetrisk på tværs af diagonalen, fordi korrelationen mellem lægemiddel i og lægemiddel j er den samme som korrelationen mellem lægemiddel j og lægemiddel i. Diagonalen er ikke tegnet for at undgå en loftseffekt, der forvrænger figuren. Rækkefølgen af stofferne på x- og y-aksen er den samme. Rækkefølgen af stoffer langs x-aksen er den samme som langs y-aksen. Denne rækkefølge blev valgt for at gruppere par af stoffer med lignende korrelationer.

Der ses tre store klynger. Hvis man går fra venstre mod højre langs den vandrette akse, begynder den ene klynge med pramipexol og slutter med butalbital. Denne klynge indeholder stoffer, der almindeligvis betegnes som nootropiske stoffer (pramipexol, ginko, levomethamfetamin) eller katinoner (badesalte; pentylon, butyron, naphyron). Den næste klynge begynder med modafinil og slutter med chaliponga. Den indeholder hallucinogene planter (zacatechichi, chaliponga) og psykiatriske lægemidler (venlafaxin, olanzipin). Den tredje klynge indeholder stimulanser (koffein, kokain, nikotin, methylphenidat) og hallucinogene planter. Den overvejende blå firkant nederst til venstre viser, at stoffer fra den første klynge (nootropiske stoffer og cathinoner) sjældent diskuteres sammen med stoffer fra den tredje klynge (stimulanser og visse hallucinogene planter). En negativ korrelation (blå farve) mellem to stoffer betyder, at når det første stof nævnes, er det mindre sandsynligt, at det andet stof bliver nævnt, når det første stof nævnes. Det betyder ikke, at når det ene stof nævnes, betyder det, at stillinger udtrykkeligt diskuterer at undgå det andet stof.

Tegningen piper henviser sandsynligvis til Piper methysticum en kilde til kava, et anxiolytisk urtemiddel (31). Piper kan også henvise til phenylpiperaziner, en ny klasse af stimulanser, der markedsføres som alternativer til badesalt (32). Huperzine er en acetylcholinesterasehæmmer, der markedsføres som et nootropikum (kognitiv forstærker), selv om undersøgelser på mennesker viser minimale virkninger (33).

Figur 2 viser, at denne tilgang til toksicitetsovervågning har en vis validitet og giver ny indsigt. Koffein er et almindeligt forfalskningsstof i prøver af kokain (34, 35). Personer, der bruger kokain, er mere tilbøjelige til at indtage nikotin og koffein (36).

Korrelationen mellem mønstre for omtale af pentylon, butylon og naphyron (øverste venstre gruppe) afspejler sandsynligvis debatter om de relative virkninger af hvert enkelt stof, selv om de kan afspejle ikke-rapporterede brugsmønstre. Et nyt resultat er, at diskussioner, der nævner bk-MDMA (også kaldet methylon), et andet cathinon, signifikant hyppigt nævner methamfetamin og hallucinogener (bufotenin, mimosa), men ikke andre badesalte. Amfetamin er et hyppigt forurenende stof i badesalt (37).

Som nogle af de rapporterede brugsmønstre er ikke observeret her. Figur 2 viser, at der ikke er nogen signifikant sammenhæng mellem monoaminoxidasehæmmere (MAOI) og derivater af tryptamin, såsom dimethyltryptamin. Monoaminoxidasehæmmere (MAOI’er) potenserer dimethyltryptamin ved at forhindre metabolisme af DMT i mave-tarmkanalen (25). Mimosa (38) og chaliponga (39) er plantekilder til DMT. Ayahuasca er en kilde til DMT, der anvendes i sydamerikanske religiøse ceremonier og i stigende grad anvendes i USA (40). Harmaline er en β-carbolin RIMA (reversibel inhibitor af monoaminoxidase A (41)). Måske fordi kombinationen af MAOI’er og hallucinogener er blevet beskrevet (42), er emnet formodet viden i onlinefora. Eller også er emnet måske mere omtalt i andre fora.

For at identificere mønstre for samindtagelse på tværs af klasser grupperer figur 3 stofomtaler efter klasse. De hyppigst omtalte klasser er beroligende hypnotika, hallucinogener og stimulanser, efterfulgt af nootropika, psykiatriske lægemidler og antikolinergika. Med henblik på figur 3 blev hvert lægemiddel kun henført til én klasse. I virkeligheden kan et lægemiddel have flere virkninger, hvor kun forskellige virkninger manifesterer sig ved forskellige doser. Vi valgte den klasse, der afspejler stoffernes virkninger ved almindeligt indtagne doser. Vi ville f.eks. klassificere diphenhydramin (Benadryl) som et antihistamin, selv om det er et antikolinergikum ved højere doser. Vi var ikke i stand til at udtrække doseringsoplysninger til yderligere at vejlede klassifikationen.

For at identificere mønstre for stofbrug, der involverer mere end to stoffer, konstruerede vi et socialt netværk af stoffer (figur 4) som følger. Vi skabte en forbindelse mellem to stoffer, hvis disse to stoffer havde en signifikant korrelation. Vi afbildede denne forbindelse grafisk som en linje. Linjens bredde afspejler styrken af sammenhængen. Ved at sammensætte disse parvise forbindelser skabes et større netværk på følgende måde. Lægemiddel A udvikler en indirekte forbindelse til lægemiddel C gennem lægemiddel B, hvis mønstrene for omtale af lægemiddel A og lægemiddel B er korreleret lige så godt som mønstrene for omtale af lægemiddel B og lægemiddel C.

Vi identificerede seks grupper, der indeholder mere end tre medlemmer. Vi betegner disse større grupper som semantiske øer. Indlæg, der nævner ét stof i en semantisk ø, nævner normalt kun stoffer fra den samme ø, hvis de nævner mere end ét stof. Der er en opioid-ø i midten øverst. Fremadgående med uret er der en stimulerende ø (koffein er knudepunktet), en SSRI-ø (paroxetin er knudepunktet), en plantehallucinogen-ø (DMT og mimosa er knudepunkterne), en syntetisk hallucinogen-ø (LSD og lyd er knudepunkterne) og en benzodiazepin-ø.

SSRI-øen udgøres af citalopram, sertralin, paroxetin, paroxetin, fluoxetin og venlafaxin. I SSRI-øen danner paroxetin knudepunktet, som er direkte forbundet med alle de andre medlemmer af øen. En fortolkning af dette arrangement er, at paroxetin (handelsnavnet Paxil) danner en referenceramme for evaluering af andre SSRI’er.

I det syntetiske hallucinogen er LSD et knudepunkt, der danner bro mellem to underøer. Den venstre underø af hallucinogenøen indeholder stoffer, der kanonisk anses for at være anticholinergiske. Hyoscin og hyoscyamin er tropanalkaloider, der findes i jimson weed. Den højre underø indeholder amfetaminderivater, såsom MDMA og MDMA-derivater (badesalte), bk-MDMA (β-keto MDMA; methylon) og bk-MDEA (ethylon).

Den triade, der dannes af ethanol, calamus og thujon, afspejler diskussionen om absint, der blev anset for at have hallucinogene egenskaber. Lagring af alkohol i malurt blev anset for at tilføre opløsningen α-thujone. Calamus, der henviser til Acorus calamus, blev også anset for at være en hallucinogen komponent i absint.

Triaden dannet af armodafanil, modafinil og adrafinil afspejler diskussioner om, hvordan man kan få fat i modafinil uden recept. Modafinil (handelsnavn Provigil) og armodafinil (handelsnavn Nuvigil) er i øjeblikket kun tilgængelige med recept i USA. Adrafinil metaboliseres til modafinil og er ikke betegnet som et kontrolleret stof i USA.

Sammenhængen mellem niacin og GABA henviser til anekdotiske rapporter om, at kombineret oral indgivelse af niacin og GABA øger den mængde GABA, der krydser blod-hjernebarrieren. Så vidt forfatterne ved, findes der ingen peer-reviewede rapporter om dette. Der har heller ikke været rapporter om kombination af pramipexol (en dopaminagonist) med nefazodon (et SSRI).

Diskussion

Denne undersøgelse præsenterer den første formelle analyse af diskussionsmønstre i onlinefora, der beskriver mønstre for samindtagelse af stoffer og stoffer. Vores mål var på én gang at påvise gyldigheden af at anvende internetfora til syndromovervågning og at opdage nye stof- og stofsammenindtagelser. Vores analyse af Lycaeum identificerede 183 kombinationer. Af disse kombinationer er 44 aldrig blevet direkte undersøgt, men ligner kombinationer, der er blevet direkte undersøgt. Tre kombinationer, nefazodon og pramipexol, zacatechichi (bægerlav) og skullcap samt niacin og GABA, har ingen fortilfælde i litteraturen.

Vi fandt, at samtaler, der nævner syntetiske hallucinogener, havde en tendens til at opdele sig i samtaler, der nævner hallucinogener afledt af amfetamin og samtaler, der nævner hallucinogener afledt af ergot. Samtaler, der nævnte syntetiske hallucinogener, havde en tendens til ikke at nævne plantehallucinogener.

Vi fandt også, at badesalt ofte diskuteres sammen med beroligende hypnotika og nootropiske midler, mens mere kanoniske stimulanser diskuteres sammen med plantehallucinogener og psykiatriske lægemidler. Diskussioner, der nævner beroligende-hypnotika, nævner oftest også hallucinogener og stimulanser. Stoffer på tværs af alle klasser sammenlignes ofte med MDMA, DMT, kokain og atropin, når man forsøger at beskrive deres virkninger.

Der er mange begrænsninger i denne undersøgelse. Den analyserer diskussionsmønstre hos dem, der har valgt at dele oplysninger om mønstre for stofbrug. Der er ingen analytiske data til støtte for, at stoffer, der nævnes sammen, blev indtaget sammen. I denne undersøgelse blev der ikke foretaget en detaljeret sproglig analyse af al tekst. En “samtidig omtale” af stof i og stof j kan betyde, at man indtager stof i og stof j, at man undgår at indtage begge stoffer samtidig, eller at man indtager det ene stof, men ikke det andet. Vi ledte efter eksplicitte omtaler af hvert stof.

Det er muligt, at indlæg maskerer omtaler af brug med slang, selv i onlinefora, der er dedikeret til diskussion om nye psykoaktive stoffer. Så vidt forfatterne ved, findes der ingen omfattende eller uafhængigt valideret ordbog over slang, der vedrører nye psykoaktive stoffer. Vi forsøgte at standardisere ordforrådet ved hjælp af manuel kuratering. Det klassifikationssystem, der er anvendt i figur 2, afviger fra accepteret bedste praksis inden for biomedicinsk ontologi. F.eks. udelukker anticholinergic og contaminant ikke hinanden og beskriver egenskaber på forskellige abstraktionsniveauer. Det førstnævnte begreb beskriver en bindende egenskab ved kemikaliet. Det sidste begreb beskriver en egenskab, som et stof har i kraft af sin placering. Udtrykket citalopram er ikke en egenskab, men et stof. Klassifikationssystemet forenkler også den kendsgerning, at mange NPS binder til mange receptorer og har aktive metabolitter. Vi valgte dette enkle klassifikationssystem for at afspejle den kategorisering, der anvendes af klinikere. Efterfølgende undersøgelser, der har til formål at sammenføje data fra sociale medier med eksisterende videnslagre, kan være nødt til at udvikle en mere formel og logisk konsistent repræsentation af viden på dette område.

Den tekstmæssige analyse er også begrænset, idet der ikke blev gjort forsøg på at udlede, hvorfor indlæggene valgte et par stoffer frem for et andet. Måske kunne mere sofistikerede teknikker fra naturlig sprogbehandling eller kunstig intelligens afdække sådanne latente variabler.

Author Contributions

MC skrev softwaren til analyse af dataene fra Lycaeum, kuraterede manuelt nogle lægemiddelkategorier, skrev og redigerede manuskriptet. DY skrev softwaren til at indhente dataene fra Lycaeum og kuraterede manuelt nogle lægemiddelkategorier. AM gav vejledning under analysen af dataene og hjalp med at revidere manuskriptet.

Interessekonflikterklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Anerkendelser

Forfatterne vil gerne takke det administrative personale på NewYork Presbyterian\Queens og Bronx High School of Science.