Komitant brug af følgende andre lægemidler er kontraindiceret:

Cisaprid:Der er rapporteret om hjertehændelser, herunder Torsade de Pointes, hos patienter, som fik fluconazol og cisaprid i fællesskab. Et kontrolleret studie viste, at samtidig indtagelse af fluconazol 200 mg en gang dagligt og cisaprid 20 mg fire gange dagligt gav en signifikant stigning i cisapridplasmaniveauerne og forlængelse af QT-intervallet. Samtidig behandling med fluconazol og cisaprid er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Terfenadin: På grund af forekomsten af alvorlige hjerterytmeforstyrrelser sekundært til forlængelse af QTc-intervallet hos patienter, der får azolsvampemidler sammen med terfenadin, er der udført interaktionsstudier. Et studie ved en daglig dosis på 200 mg fluconazol påviste ikke en forlængelse af QTc-intervallet. Et andet studie ved en 400 mg og 800 mg daglig dosis fluconazol viste, at fluconazol indtaget i doser på 400 mg pr. dag eller derover øger plasmaniveauerne af terfenadin signifikant, når det tages samtidig. Kombineret brug af fluconazol i doser på 400 mg eller derover sammen med terfenadin er kontraindiceret (se afsnit 4.3). Samadministration af fluconazol i doser lavere end 400 mg pr. døgn med terfenadin skal overvåges nøje.

Astemizol: Samtidig administration af fluconazol med astemizol kan nedsætte clearance af astemizol. De deraf følgende øgede plasmakoncentrationer af astemizol kan føre til QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samadministration af fluconazol og astemizol er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Pimozid: Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgift af fluconazol med pimozid resultere i hæmning af pimozidmetabolismen. Øgede plasmakoncentrationer af pimozid kan føre til QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsade de pointes. Samadministration af fluconazol og pimozid er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Quinidin: Selv om det ikke er undersøgt in vitro eller in vivo, kan samtidig indgift af fluconazol med quinidin resultere i hæmning af quinidinmetabolismen. Brug af quinidin har været forbundet med QT-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes. Samtidig administration af fluconazol og quinidin er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Erythromycin: Samtidig brug af fluconazol og erythromycin har potentiale til at øge risikoen for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, Torsades de Pointes) og følgelig pludselig hjertedød. Samtidig administration af fluconazol og erythromycin er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

Komitant brug af følgende andre lægemidler kan ikke anbefales:

Halofantrin: Fluconazol kan øge halofantrinplasmakoncentrationen på grund af en hæmmende virkning på CYP3A4. Samtidig brug af fluconazol og halofantrin har potentiale til at øge risikoen for kardiotoksicitet (forlænget QT-interval, torsades de pointes) og dermed pludselig hjertedød. Denne kombination bør undgås (se afsnit 4.4).

Kombinationsanvendelse, der bør anvendes med forsigtighed

Amiodaron: Samtidig indgift af fluconazol med amiodaron kan øge QT-forlængelsen. Derfor skal man være forsigtig, når begge lægemidler kombineres, især med høj dosis fluconazol (800 mg).

Komitant brug af følgende andre lægemidler fører til forholdsregler og dosisjusteringer:

Andre lægemidlers virkning på fluconazol

Hydrochlorothiazid: I en farmakokinetisk interaktionsundersøgelse øgede samtidig indgivelse af flere doser hydrochlorthiazid til raske frivillige, der fik fluconazol, plasmakoncentrationen af fluconazol med 40 %. En effekt af denne størrelsesorden bør ikke nødvendiggøre en ændring af fluconazol-dosisregimen hos personer, der samtidig modtager diuretika.1

Rifampicin: Samtidig indgift af fluconazol og rifampicin resulterede i et fald på 25 % i AUC og en 20 % kortere halveringstid for fluconazol. Hos patienter, der samtidig modtager rifampicin, bør en forøgelse af fluconazolkapseldosis overvejes.

Interaktionsundersøgelser har vist, at når oral fluconazol administreres samtidig med mad, cimetidin, antacida eller efter total kropsbestråling i forbindelse med knoglemarvstransplantation, forekommer der ingen klinisk signifikant forringelse af fluconazolabsorptionen.

Fluconazols virkning på andre lægemidler

Fluconazol er en moderat hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isoenzymerne 2C9 og 3A4. Fluconazol er også en storng inhibitor af isoenzym CYP2C19. Ud over de observerede/dokumenterede interaktioner, der er nævnt nedenfor, er der risiko for øget plasmakoncentration af andre forbindelser, der metaboliseres af CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, som administreres samtidig med fluconazol. Der bør derfor udvises forsigtighed ved anvendelse af disse kombinationer, og patienterne bør overvåges nøje. Den enzymhæmmende virkning af fluconazol fortsætter 4-5 dage efter ophør af fluconazolbehandlingen på grund af den lange halveringstid for fluconazol (se afsnit 4.3).

Alfentanil: Under samtidig behandling med fluconazol (400 mg) og intravenøst alfentanil (20 μg/kg) hos raske frivillige steg alfentanil AUC 10 2-dobbelt, sandsynligvis gennem hæmning af CYP3A4. Dosisjustering af alfentanil kan være nødvendig.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol øger virkningen af amitriptylin og nortriptylin. 5-nortriptylin og/eller S-amitnptylin kan måles ved påbegyndelse af kombinationsbehandlingen og efter en uge. Doseringen af amitriptylin/nortriptylin bør om nødvendigt justeres

Amphotericin B: Samtidig indgift af fluconazol og amphotericin B i inficerede normale og immunsupprimerede mus viste følgende resultater: en lille additiv svampedræbende virkning ved systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion ved intrakraniel infektion med Cryptococcus neoformans og antagonisme mellem de to lægemidler ved systemisk infektion med Aspergillus. fumigatus. Den kliniske betydning af de resultater, der er opnået i disse undersøgelser, er ukendt.

Anticoagulantia: I erfaring efter markedsføring er der, som med andre azol-antifungaler, rapporteret blødningshændelser (blå mærker, epistaxis, gastrointestinal blødning, hæmaturi og melena) i forbindelse med stigninger i protrombintiden hos patienter, der får fluconazol samtidig med warfarin. Under samtidig behandling med fluconazol og warfarin blev protrombintiden forlænget op til 2 gange, sandsynligvis på grund af en hæmning af warfarinmetabolismen gennem CYP2C9. Hos patienter, der modtager antikoagulantia af coumarintypen eller indanedion antikoagulantia samtidig med fluconazol, skal protrombintiden overvåges omhyggeligt. Dosisjustering af antikoagulanten kan være nødvendig.

Benzodiazepiner (korttidsvirkende), dvs. midazolam, triazolam: Efter oral indgift af midazolam resulterede fluconazol i betydelige stigninger i midazolamkoncentrationer og psykomotoriske virkninger. Samtidig indtagelse af fluconazol 200 mg og midazolam 7,5 mg oralt øgede midazolam AUC og halveringstid med henholdsvis 3,7 gange og 2,2 gange. Fluconazol 200 mg dagligt givet samtidig med triazolam 0,25 mg oralt øgede triazolam AUC og halveringstid henholdsvis 4,4-fold og 2,3-fold. Potentierede og forlængede virkninger af triazolam er blevet observeret ved samtidig behandling med fluconazol. Hvis samtidig benzodiazepinbehandling er nødvendig hos patienter, der behandles med fluconazol, skal det overvejes at nedsætte benzodiazepin-dosis, og patienterne skal overvåges på passende vis.

Carbamazepin: Fluconazol hæmmer metabolismen af carbamazepin, og der er blevet observeret en stigning i serumcarbamazepin på 30 %. Der er en risiko for udvikling af carbamazepin-toksicitet. Dosisjustering af carbamazepin kan være nødvendig afhængigt af koncentrationsmålinger/effekt.

Kalciumkanalblokkere: Visse calciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin) metaboliseres af CYP3A4. Fluconazol har potentiale til at øge den systemiske eksponering af calciumkanalantagonisterne. Hyppig overvågning for bivirkninger anbefales.

Celecoxib: Under samtidig behandling med fluconazol (200 mg dagligt) og celecoxib (200 mg) steg celecoxibs Cmax og AUC med henholdsvis 68 % og 134 %. Halvering af celecoxibdosis kan være nødvendig ved kombination med fluconazol.

Cyclophosphamid: Kombinationsbehandling med cyclophosphamid og fluconazol resulterer i en stigning i serumbilirubin og serumkreatinin. Kombinationen kan anvendes under øget hensyntagen til risikoen for øget serumbilirubin og serumkreatinin.

Fentanyl: Et fatalt tilfælde af fentanylforgiftning som følge af mulig interaktion mellem fentanyl og fluconazol blev rapporteret. Desuden blev det vist hos raske frivillige, at fluconazol forsinkede elimineringen af fentanyl betydeligt. Forhøjet fentanylkoncentration kan føre til respirationsdepression. Patienterne bør overvåges nøje for den potentielle risiko for respirationsdepression. Dosisjustering af fentanyl kan være nødvendig.

HMG CoA reduktasehæmmere: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges, når fluconazol administreres samtidig med HMG-CoA-reduktasehæmmere, der metaboliseres gennem CYP3A4, såsom atorvastatin og simvastatin, eller gennem CYP2C9, såsom fluvastatin. Hvis samtidig behandling er nødvendig, skal patienten observeres for symptomer på myopati og rhabdomyolyse, og kreatininkinase skal overvåges. HMG-CoA-reduktasehæmmere skal seponeres, hvis der observeres en markant stigning i kreatininkinase eller myopati/rhabdomyolyse er diagnosticeret eller mistænkt.

Ibrutinib: Moderat hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger plasmakoncentrationerne af ibrutinib og kan øge risikoen for toksicitet. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal dosis af ibrutinib reduceres til 280 mg en gang dagligt (to kapsler) i den periode, hvor hæmmeren anvendes, og der skal sikres tæt klinisk overvågning.

Olaparib: Moderat hæmmere af CYP3A4, såsom fluconazol, øger olaparib plasmakoncentrationer; samtidig brug anbefales ikke. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal dosis af olaparib begrænses til 200 mg to gange dagligt.

Immunosuppresorer (dvs. ciclosporin, everolimus, sirolimus og tacrolimus):

Ciclosporin: Fluconazol øger koncentrationen og AUC af ciclosporin signifikant. Under samtidig behandling med fluconazol 200 mg dagligt og ciclosporin (2,7 mg/kg/dag) var der en 1,8-dobbelt stigning i ciclosporin AUC. Denne kombination kan anvendes ved at reducere dosis af ciclosporin afhængigt af ciclosporinkoncentrationen.

Everolimus: Selv om det ikke er undersøgt in vivo eller in vitro, kan fluconazol øge serumkoncentrationerne af everolimus gennem hæmning af CYP3A4.

Sirolimus: Fluconazol øger plasmakoncentrationerne af sirolimus formodentlig ved at hæmme metabolismen af sirolimus via CYP3A4 og P-glykoprotein. Denne kombination kan anvendes med en dosisjustering af sirolimus afhængigt af effekt/koncentrationsmålinger.

Tacrolimus: Fluconazol kan øge serumkoncentrationerne af oralt administreret tacrolimus op til 5 gange på grund af hæmning af tacrolimusmetabolismen gennem CYP3A4 i tarmene. Der er ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske ændringer, når tacrolimus gives intravenøst. Forhøjede tacrolimusniveauer er blevet forbundet med nefrotoksicitet. Dosis af oralt administreret tacrolimus bør nedsættes afhængigt af tacrolimuskoncentrationen.

Losartan: Fluconazol hæmmer metabolismen af losartan til dets aktive metabolit (E-31 74), som er ansvarlig for størstedelen af den angiotensin-I-receptor antagonisme, der opstår under behandling med losartan. Patienterne skal have deres blodtryk overvåget kontinuerligt.

Methadon: Fluconazol kan øge serumkoncentrationen af metadon. Dosisjustering af metadon kan være nødvendig.

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler: Cmax og AUC for flurbiprofen blev forøget med henholdsvis 23 % og 81 % ved samtidig indgift af fluconazol sammenlignet med indgift af flurbiprofen alene. Tilsvarende blev Cmax og AUC for den farmakologisk aktive isomer øget med henholdsvis 15 % og 82 %, når fluconazol blev administreret sammen med racemisk ibuprofen (400 mg) sammenlignet med indgivelse af racemisk ibuprofen alene.

Selv om det ikke er specifikt undersøgt, har fluconazol potentiale til at øge den systemiske eksponering af andre NSAID’er, der metaboliseres af CYP2C9 (f.eks. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Hyppig overvågning for bivirkninger og toksicitet relateret til NSAID’er anbefales. Justering af dosis af NSAID’er kan være nødvendig.

Phenytoin: Fluconazol hæmmer den hepatiske metabolisme af phenytoin. Samtidig gentagen indgift af 200 mg fluconazol og 250 mg phenytoin intravenøst, forårsagede en stigning i phenytoin AUC24 med 75 % og Cmin med 128 %. Ved samtidig administration bør serumkoncentrationerne af phenytoin overvåges for at undgå phenytoin-toksicitet.

Prednison: Der blev rapporteret et tilfælde, hvor en levertransplanteret patient, der blev behandlet med prednison, udviklede akut binyrebarkinsufficiens, da en tre måneder lang behandling med fluconazol blev afbrudt. Ophør af fluconazol forårsagede formodentlig en øget CYP3A4-aktivitet, hvilket førte til øget metabolisme af prednison. Patienter i langtidsbehandling med fluconazol og prednison bør overvåges omhyggeligt med henblik på binyrebarkinsufficiens, når fluconazol afbrydes.

Rifabutin: Fluconazol øger serumkoncentrationerne af rifabutin, hvilket fører til en stigning i AUC for rifabutin på op til 80 %. Der er rapporteret om uveitis hos patienter, som har fået fluconazol og rifabutin samtidig. Ved kombinationsbehandling skal der tages hensyn til symptomer på rifabutintoksicitet.

Saquinavir: Fluconazol øger AUC og Cmax af saquinavir med henholdsvis ca. 50 % og 55 % på grund af hæmning af saquinavirs hepatiske metabolisme ved CYP3A4 og hæmning af P-glykoprotein. Interaktion med saquinavir/ritonavir er ikke blevet undersøgt og kan være mere markant. Dosisjustering af saquinavir kan være nødvendig.

Sulfonylurinstoffer: Fluconazol har vist sig at forlænge serumhalveringstiden for samtidig indgivne orale sulfonylurinstoffer (f.eks. chlorpropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid) hos raske frivillige. Hyppig kontrol af blodglukose og passende reduktion af sulfonylurinstofdosis anbefales under samtidig administration.

Theophyllin: I et placebokontrolleret interaktionsstudie resulterede administration af fluconazol 200 mg i 14 dage i et fald på 18 % i den gennemsnitlige plasmaclearancehastighed af teofyllin. Patienter, der får højdosis teofyllin, eller som på anden måde er i øget risiko for teofyllin-toksicitet, skal observeres for tegn på teofyllin-toksicitet, mens de får fluconazol. Behandlingen skal ændres, hvis der udvikles tegn på toksicitet.

Tofacitinib: Eksponeringen af tofacitinib øges, når tofacitinib administreres samtidig med lægemidler, der resulterer i både moderat hæmning af CYP3A4 og stærk hæmning af CYP2C19 (f.eks. fluconazol). Derfor anbefales det at reducere tofacitinib-dosis til 5 mg en gang dagligt, når det kombineres med disse lægemidler.

Vincaalkaloider: Selv om det ikke er undersøgt, kan fluconazol øge plasmaniveauerne af vincaalkaloiderne (f.eks. vincristin og vinblastin) og føre til neurotoksicitet, hvilket muligvis skyldes en hæmmende virkning på CYP3A4.

Vitamin A: Baseret på en case-rapport hos en patient, der modtog kombinationsbehandling med all-trans-retinoidsyre (en syreform af vitamin A) og fluconazol, er der udviklet CNS-relaterede uønskede virkninger i form af pseudotumour cerebri, som forsvandt efter ophør af fluconazolbehandlingen. Denne kombination kan anvendes, men man bør være opmærksom på forekomsten af CNS-relaterede uønskede virkninger.

Voriconazol: (CYP2C9- og CYP3A4-hæmmer): Samtidig administration af oralt voriconazol (400 mg Q12h i 1 dag, derefter 200 mg Q12h i 2,5 dage) og oralt fluconazol (400 mg på dag 1, derefter 200 mg Q24h i 4 dage) til 8 raske mandlige forsøgspersoner resulterede i en stigning i Cmax og AUCτ af voriconazol med i gennemsnit henholdsvis 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) og 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %). Den reducerede dosis og/eller hyppighed af voriconazol og fluconazol, der ville fjerne denne effekt, er ikke blevet fastlagt. Overvågning for voriconazol-associerede bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol.

Zidovudin: Fluconazol øger Cmax og AUC af zidovudin med henholdsvis 84 % og 74 % på grund af et fald på ca. 45 % i oral zidovudinclearance. Halveringstiden for zidovudin blev ligeledes forlænget med ca. 128 % efter kombinationsbehandling med fluconazol. Patienter, der modtager denne kombination, bør overvåges med henblik på udvikling af zidovudin-relaterede bivirkninger. Dosisreduktion af zidovudin kan overvejes.

Azithromycin: En åben, randomiseret, trevejs crossover-undersøgelse hos 18 raske forsøgspersoner vurderede virkningen af en enkelt 1200 mg oral dosis azithromycin på farmakokinetikken af en enkelt 800 mg oral dosis fluconazol samt virkningerne af fluconazol på farmakokinetikken af azithromycin. Der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem fluconazol og azithromycin.

Orale svangerskabsforebyggende midler: Der er udført to farmakokinetiske undersøgelser med et kombineret oralt præventionsmiddel med anvendelse af flere doser fluconazol. Der var ingen relevante virkninger på hormonniveauet i undersøgelsen med 50 mg fluconazol, mens der ved 200 mg dagligt var en stigning i AUC’erne for ethinylestradiol og levonorgestrel på henholdsvis 40 % og 24 %. Det er således usandsynligt, at flerdosisbrug af fluconazol ved disse doser har en effekt på effekten af det kombinerede orale præventionsmiddel.

Ivacaftor: Samadministration med ivacaftor, en CFTR-potentiator (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), øgede ivacaftor-eksponeringen med 3 gange og hydroxymethyl-ivacaftor (M1) eksponeringen med 1,9 gange. En reduktion af ivacaftordosis til 150 mg en gang dagligt anbefales til patienter, der samtidig tager moderate CYP3A-hæmmere, såsom fluconazol og erythromycin, som moderat CYP3A-hæmmere.