Esofagal cancermetastaser til uventede steder: En systematisk gennemgang
Abstract
Det mest almindelige mønster af metastaser fra spiserørskræft (ECM) er til lymfeknuder, lunge, lever, knogler, binyrerne og hjernen. På den anden side er der i stigende grad rapporteret om uventet metastase (UM) spredning til ualmindelige steder, hvilket følgelig har påvirket vejen for diagnose, stadieinddeling og behandling. Ved hjælp af PubMed-databasen blev der foretaget en systematisk søgning på følgende overskrifter “Esophageal” og “Metastasis” eller “Metastases”. 10049 artikler blev identificeret, og artiklerne blev inkluderet, hvis de påviste uventet UM. 84 % af tilfældene var mænd med en gennemsnitsalder på 60,7 år. EC var placeret i den nederste tredjedel i 65 %. To tredjedele af UM stammede fra det nedre øsofagus, og de to vigtigste histologiske typer var adenocarcinom 40% og pladecellekarcinom 60%. Metastaser blev spredt mod fem anatomiske hovedområder: hoved og hals (42 %), thorax (17 %), mave og bækken (25 %), ekstremiteter (9 %) og flere hud- og muskelmetastaser (7 %). EF-metastaser blev fundet synkrone i 42 % og metakrone i 58 %, isolerede i 53,5 % og multiple i 46,5 %. Den samlede overlevelsesrate var 10,2 måneder. Da fjernmetastaser er ansvarlige for de fleste EC-relaterede dødsfald, er det nødvendigt med mere omfattende undersøgelser for at forstå ECM-spredningsmønstre. Disse kritiske data er hjørnestenen i en optimal tilgang og behandling af kræft.
1. Indledning
Øsofaguscancer (EC) er en af de overordentligt aggressive kræftformer på verdensplan; derfor er der relativt få artikler offentliggjort, der forsøger at studere EC’s særlige kendetegn. Den samlede incidens af EC i USA har været forholdsvis stabil i mange år, med 5 års relativ overlevelsesrate varierer mellem 40% for lokaliseret tumor (N0-M0) og 4% for avancerede distale metastaserede tumorer (M1, ). Da fjernmetastase udgør den mest almindelige årsag til kræftrelateret død, udgør hemmeligheder af EC-celleudbredelse den mest værdifulde nøgle i optimal tilgang til EC-funktioner.
Ud til nu har flere undersøgelser undersøgt kompleksiteten af EC lymfogene-hematologiske metastasemønstre . Det er klart, at EC’s lokoregionale og forventede distale metastaseringstræk er blevet undersøgt i vid udstrækning. Imidlertid har et særskilt antal kliniske artikler rapporteret om hyppigheden af de uventede esophageale cancermetastaser (ECM). Tilsvarende gennemgik og opsummerede vi den videnskabelige litteratur om den uventede ECM-fordeling med det formål at opnå en nærmere indsigt i tumorcellens fordelingsprincipper og bidrage til at bestemme optimale strategier for kræftkontrol.
2. Metoder
2.1. Undersøgelsespopulation og søgestrategi
Mellem 1982 og februar 2017 blev der ved hjælp af PubMed-databasen (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) foretaget en systematisk søgning i medicinsk litteratur af forskerne for at identificere de artikler, der beskriver ualmindelige ECM.
Først blev der ved hjælp af følgende nøgleord “Esophageal” og “Metastasis” eller “Metastases” identificeret 10049 artikler, og yderligere 6 tilfælde fra andre ressourcer blev identificeret og inkluderet. For det andet blev titlerne og resuméerne af disse artikler gennemgået, artiklerne med forventede metastaser blev udeladt fra undersøgelsen, og artiklerne blev inkluderet, hvis de viste case report eller case series af uventet ECM. Til sidst blev relevante artikler gennemgået og sorteret med henblik på endelig analyse. Figur 1 repræsenterer flowdiagrammet for søgning og udtrækning af data (mellem 1982 og februar 2017).
2.2. Udvælgelseskriterier
Den systematiske gennemgang startede ud fra en meget bred søgeproces for at inkludere alle mulige artikler. Det næste trin begrænsede vores søgning til kun at omfatte engelsksprogede originalartikler, case reports, case serier eller redaktionelle breve, der beskrev de usædvanlige placeringer af ECM. Hvert af disse organer blev betragtet som almindelige metastaseringssteder og blev udeladt fra undersøgelsen: lever, knogler, lunger, binyrer og hjerne. Da det har specifikke spredningsrutiner, blev de artikler, der beskrev intramurale metastaser, også tilføjet til udelukkelseskriterierne.
2.3. Udvælgelse af data
Forfatterne udvalgte undersøgelser på baggrund af titlerne eller resuméerne. Undersøgelser, der opfyldte inklusionskriterierne, blev udvalgt til gennemgang. Hvis det ikke fremgik klart af resuméet, om en undersøgelse opfyldte inklusionskriterierne, blev den fulde artikel hentet til yderligere evaluering.
2.4. Dataudtrækning og kvalitetsvurdering af det inkluderede materiale
I alt blev 164 tilfælde (ud af 147 artikler) af uventet ECM udvalgt til at etablere vores database. Følgende dataelementer blev ekstraheret fra hver artikel: forfatternavn, publikationsår, artikeltype, patientens køn, alder ved diagnosen, histologisk kræfttype, tumorplacering i spiserøret, stadium ved diagnosen, behandling af primær tumor, sted for metastaser, metastasekarakteristika (solitær, multipel, synkron, metakron og debut efter den oprindelige tumordiagnose), behandling af metastaser, resultater og overlevelse.
De udtrækkede data blev behandlet i Excel-tabellen og valideret af de tre forfattere.
3. Resultater
3.1. Patientkarakteristika
Mellem 1982 og februar 2017 blev et samlet antal på 164 patienter inkluderet i undersøgelsen. De klinisk-patologiske karakteristika for EC med uventede metastaser blev opsummeret i tabel 1. Generelt var 84 % af patienterne mænd, 16 % kvinder, og medianalderen ved diagnosen var 60,7 år, og næsten halvdelen af disse tilfælde blev betegnet som stadium IV ved den første diagnose. Omkring to tredjedele af de uventede metastaser stammede fra den nedre del af spiserøret, og de to vigtigste histologiske kræfttyper var adenokarcinom i 40 % og pladecellekarcinom i 60 %.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Anatomisk fordeling af uventede esophageale cancermetastaser
Uventede EC har tendens til at sprede sig til forskellige anatomiske steder. Med henblik på statistisk analyse blev metastaser stratificeret efter fem anatomiske hovedområder (grupper), hoved og hals, abdominopelvisk, thorax, ekstremiteter og flere hud- og muskelmetastaser (figur 2). På den anden side illustrerer figur 3 et andet analytisk scenarie i henhold til organmetastaser. For eksempel var hud, øje, muskel og hjerte de mest almindelige organmetastaser (henholdsvis 13 %, 12 %, 9 % og 7 %), mens tonsiller, tunge og lillehjernen kun i ringe grad blev rapporteret (kun ét tilfælde hver).
3.3. Esophageal Cancer-funktioner på tværs af 5 store metastase-anatomiske grupper
I denne undersøgelse har vi evalueret hyppigheden af mange EC-primære funktioner blandt metastase hovedplacering.
Først, med hensyn til generelle metastase-anatomiske grupper, som illustreret i figur 4, repræsenterede hoved- og halsmetastaser de mest almindelige uventede metastaser (42%), med lavere esophagus betragtet som den hyppigste oprindelige tumorplacering (66%). På den anden side udgjorde øvre EC kun 8 % af de oprindelige tumorlokaliteter med hoved-, hals- og ekstremiteteregionerne repræsenterede 90 % af dets metastaser.
(a)
(b)
(a)
(b)
For det andet, hvad angår organmetastaseringstratificering, udgør hjertet og brystet i thoraxgruppen de mest almindelige steder for UM, i abdominopelvhulegruppen; UM var mest almindelige til nyre, pancreas og milt, i hoved- og halsgruppen; spredning var mest almindelig til øje, kæbe, kranium og dura (figur 3).
For det tredje, under hensyntagen til tumor histologisk klassifikation; som belyst i figur 5, udgjorde SSC 60 % af tilfældene i almindelighed. I de abdominopelvinske og thorakale grupper udgjorde SCC over 75 % af tilfældene. Imidlertid udgjorde adenocarcinom 60 % af tilfældene i hoved- og halsgruppen og 50 % i gruppen med flere hud- og muskelgrupper.
For det fjerde blev forholdet mellem metastasernes anatomiske grupper og det oprindelige kræftstadie vist i figur 6, og det viste, at generelt blev 83 % af tilfældene oprindeligt diagnosticeret som stadium III eller IV. I den thorakale gruppe var 42 % af tilfældene imidlertid i stadium I eller II, og i gruppen med flere metastaser var 100 % af tilfældene i stadium IV.
3.4. Cancer-metastase-synkroniseringer
Som en vigtig variabel undersøgte vi sandsynligheden for cancer-metastase-synkronisering i forskellige anatomiske grupper. Som vist i figur 7 blev metastaser generelt diagnosticeret samtidig med den oprindelige tumor i 42 % af tilfældene, og interessant nok nærmer denne sats sig 91 % i gruppen med flere metastaser, og nogle gange var de de første symptomer på tumoren. På den anden side var metastaser metakrone i 58 % af tilfældene (72 % i ekstremitetsgruppen), og medianintervallet mellem den første tumor og metastasediagnosen var 8,3 måneder (4,5 måneder i ekstremitetsgruppen mod 13 måneder i abdominopelvinsgruppen).
(a)
(b)
(a)
(b)
3,5. Metastasetilnærmelse og levetidsprognose
Slutteligt undersøgte vi metastaseevalueringsprocessen og indflydelsen af metastaseplaceringens indflydelse på levetidsprognosen. Det var vigtigt at vide (som vist i figur 8), at 54 % af UM var isolerede ved diagnosen, og denne tendens nåede op på 70 % i ekstremitets- og abdominopelvinsgrupperne; på den anden side var denne sats kun 37 % i hoved- og halsgruppen.
Analyse af behandlingsplanen for metastaser baseret på placering blev vist i figur 9 og viste navnlig, at kirurgi generelt var en del af behandlingsplanen i 44 % af tilfældene, og at ingen behandling var relevant i 17 % af tilfældene. Når man imidlertid ser på de anatomiske grupper, var kirurgi tilgængelig i 70 % af abdominopelvinsgruppen, og der blev ikke anvendt nogen behandling i 37 % af thorakalgruppen.
(a)
(b)
(a)
(b)
Indflydelsen af både metastasernes anatomiske placering og synkronisering af kræft-metastase på det samlede resultat blev vist i figur 9. Med hensyn til synkronisering var overlevelsesraten 13 måneder i den synkrone gruppe mod 6,1 måneder i den metakrone gruppe. Ud fra et andet synspunkt nærmede overlevelsesraten sig 16 måneder i abdominopelvinsgruppen mod 4 måneder i gruppen med flere hud- og muskelmetastaser.
4. Diskussion
Historisk set er kræft-distale metastaser altid blevet betragtet som den mest potentielle barriere for at opnå et betydeligt fremskridt i kræftbehandlingen. Desuden er ansvarlig for 90% af kræftrelaterede dødsfald , har spørgsmålet om, hvordan tumorceller metastaserer på tværs af forskellige anatomiske steder, den centrale rolle i etableringen af optimal kræft-tilnærmelsesplan.
Mærkeligt nok er virkningen af esophageal cancer regionale og sædvanlige distale metastaser på overlevelse og resultat blevet bredt undersøgt i forskellige, velkontrollerede undersøgelser. På den anden side er uventede metastaser kun blevet undersøgt gennem sporadiske caserapporter og små caseserieundersøgelser.
Her i denne undersøgelse har vi i denne undersøgelse bestemt esophageal cancer-uventede metastasekarakteristika og har undersøgt deres klinisk-patologiske variationer på tværs af forskellige anatomiske stedfordelinger.
Vores undersøgelse viste, at EC har en særlig tendens til uventet specifik stedsekspansion, og denne adfærd er blevet tilskrevet de unikke anatomiske esophageale træk, som betragtes som en nøglespiller i belysningen af EC’s særprægede og ekstremt aggressive natur.
Som det allerede er kendt, har fraværet af serosal belægning og tilstedeværelsen af periesophageal adventitia, der forbinder den med mediastinumstrukturerne, herunder det nyligt opdagede aorto-esophageale ligament, en vigtig indvirkning på lymfeknudemetastasefrekvensen og tumorindvækst i de omgivende og distale organer.
Disse unikke træk kan også til dels tilskrives dens mange arterielle ressourcer (fælles vaskulatur), der starter fra den nedre skjoldbrusearterie til miltarterien på tværs af forskellige arterielle forsyninger mellem dem. Desuden løber de ekstrinsiske vener i esophagus ud i de lokalt tilsvarende store kar (venerne jugularis eller azygos- og hemizygos-venerne superior og til venstre mave- og miltvener inferior). Det er interessant, at de små kar efter at være trængt igennem muskelvæggen danner et rigeligt submucosalt plexus, hvilket kan forklare eksistensen af distale uventede metastaser hos nogle patienter med kræft i lavt stadie (1 eller 2).
Dertil kommer, at den komplekse anatomiske vej i det lymfatiske netværk i øsofagus, herunder den lymfatiske nodale overspringning (retrograd og bidirektionel) spredning, også kan forklare muligheden for tilfældig fordeling af metastaser i kræft i øsofagus.
I denne sammenhæng kan EF-fjernmetastaser, baseret på den hæmatologiske og lymfatiske anatomi, forlade øsofagus via tre muligheder: lymfatiske, venale eller arterielle veje. De venale ruter vil passere i vena cava derefter lungesystemet forklarer de standard pulmonale metastaser, eller i portalsystemet forklarer de hepatiske metastaser . De isolerede distale metastaser i terminalorganer eller anatomiske strukturer som f.eks. hud, penis, læber eller nethinde kan dog næppe forklares på grundlag af lymfatiske eller venale ruter alene. Selv om tumorer næsten altid metastaserer gennem venerne snarere end gennem arterierne, kan den forventede rute for disse uventede metastaser forklares ved hjælp af den arterielle vej. Til støtte for den førstnævnte mulighed er det blevet bevist, at arterielt blod er en bedre kilde til cirkulerende tumorceller end venøst blod .
Den lymfatiske rute kunne forklare invasionen til den tilstødende anatomiske struktur såsom halsen, mediastinum eller gastrisk lokalisering. Fænomenerne med retrograd lymfedrænage på grund af intramural lymfekarobstruktion kunne forklare nogle distale intramurale metastaser; de distale isolerede metastaser er dog stadig dårligt understøttet via denne rute.
Den arterielle rute kunne efter vores mening være den måde, hvorpå denne tumorembolisme frigøres og passerer mod hovedarterien for at følge en anatomisk retning og endelig nå de distale terminalorganer. Vores observationer kunne styrke denne påstand, da nogle metastaser var isolerede, metakrone uden recidiv af den primære tumor. Denne anatomiske hypotese kan føjes til forskellige ud over anatomiske hypoteser, hvor enten visse molekylære træk, der er erhvervet under tumorudviklingen, tjener som en hovednøgle til forskellige sluser eller mikromiljøet i to værtsorganer ligner hinanden og derved i lige høj grad letter metastase på to anatomisk forskellige steder .
Vores observationer kom til at understøtte mange vigtige tidligere undersøgelser. For eksempel har Bruzzi et al. tydeligt illustreret vigtigheden af integreret CT-PET til påvisning af fjernmetastaser af esophageal cancermetastaser, der kan være usædvanlige i udseende og på uventede steder . Desuden har Nguyen et al.s resultater vist (ved hjælp af ægte helkrops-F-18 FDG PET/CT), at esofaguscancer havde en prævalens på 7,7 % af uventede blødtvævsmetastaser, hvilket er en højere prævalens sammenlignet med lymfom eller lungekarcinom; desuden har denne undersøgelse også opstillet en hypotese om, at begrænset scanning kan undervurdere det sande omfang af blødtvævsmetastaser, da en betydelig procentdel af disse metastaser (46 %) opstod uden for det typiske begrænsede helkropsvisningsfelt . Endelig kan vores resultater af højere mulighed for isoleret UM, men stadig dårlig samlet overlevelsesrate også afklare, hvad Türkyilmaz et al.’s undersøgelse viste, at de nuværende stadieinddelingsteknikker alene ikke kan påvise spredte tumorceller i EC, da overlevelsesraten var ens hos patienter med hæmatogene metastaser i forskellige organer, uanset om de modtog kemoterapi eller ej .
Og selv om denne gennemgang er den første med dette antal data, har den mange begrænsninger med hensyn til homogeniteten af data. Men den fremhæver et kritisk punkt i EF. Sammenfattende støtter vores nuværende arbejde med uventet ECM på tværs af større anatomiske steder kraftigt andre grundlæggende og kliniske undersøgelser i forståelsen af de mulige veje for metastatisk progression, som har stor betydning for effektive kræftbekæmpelsesstrategier. Multicentriske undersøgelser, eksperimentelle undersøgelser in vivo og anatomiske undersøgelser er påkrævet for at klarlægge denne uventede ECM.
5. Konklusion
Da esophageal cancer-uventede metastaser kan forekomme efter ethvert kræftstadie, er omhyggelig fysisk undersøgelse (hud, øje og muskler) og fuld kropsskanning (integreret CT-PET) påkrævet i forskellige stadier af esophageal cancer. Da de er ansvarlige for ca. de fleste EC-relaterede dødsfald, kræver forståelsen af EC-metastase-spredningsmønstre mere omfattende forskningsundersøgelser, og disse kritiske data er hjørnestenen i optimal tilgang og behandling af kræft.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.