Erbitux
Bivirkninger
Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre afsnit af etiketten:
- Infusionsreaktioner .
- Kardiopulmonalt anfald .
- Pulmonal toksicitet .
- Dermatologisk toksicitet .
- Hypomagnesiæmi og elektrolytforstyrrelser .
Erfaringer fra kliniske forsøg
Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, kan bivirkningsrater observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med rater i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de rater, der observeres i praksis.
Dataene beskrevet i Advarsler og forsigtighedsregler afspejler eksponering for ERBITUX hos 1373 patienter med SCCHN eller CRC, der blev indskrevet i kliniske forsøg og behandlet med den anbefalede dosis i en median på 7 til 14 uger .
De mest almindelige bivirkninger i kliniske forsøg med ERBITUX (incidens ≥25 %) omfatter kutane bivirkninger (herunder udslæt, pruritus og negleforandringer), hovedpine, diarré og infektion.
Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck (SCCHN)
I kombination med strålebehandling
Sikkerheden ved ERBITUX i kombination med strålebehandling sammenlignet med strålebehandling alene blev evalueret i BONNER. De data, der er beskrevet nedenfor, afspejler eksponering for ERBITUX hos 420 patienter med lokalt eller regionalt fremskreden SCCHN. ERBITUX blev administreret i den anbefalede dosis (400 mg/m² initial dosis, efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt). Patienterne fik en median på 8 infusioner (interval 1 til 11) .
Tabel 2 viser hyppigheden og alvorligheden af bivirkninger i BONNER.
Tabel 2: Udvalgte bivirkninger hos ≥10% af patienter med lokalregionalt avanceret SCCHN (BONNER)a
| Bivirkninger | ERBITUX med stråling (n=208) |
Strålebehandling alene (n=212) |
||||
| Grader 1-4b | Graderne 3 og 4 | Graderne 1-4 | Gruppe 3 og 4 | |||
| Almen | ||||||
| Asthenia | 56 | 4 | 49 | 49 | 5 | |
| Feverc | 29 | 1 | 13 | 1 | ||
| Hovedpine | 19 | <1 | 8 | <1 | ||
| Frysenc | 16 | 0 | 5 | 0 | 0 | |
| Infusionsreaktiond | 15 | 3 | 2 | 0 | ||
| Infektion | 13 | 13 | 1 | 9 | 1 | |
| Gastrointestinal | ||||||
| Nausea | 49 | 2 | 37 | 2 | ||
| Emesis | 29 | 2 | 23 | 4 | 4 | |
| Diarré | 19 | 2 | 13 | 1 | ||
| Dyspepsi | 14 | 0 | 9 | 1 | 1 | |
| Metabolisme og ernæring | ||||||
| Vægttab | 84 | 11 | 72 | 7 | ||
| Dehydrering | 25 | 6 | 19 | 8 | ||
| Forhøjet Alanin Transaminasee | 43 | 2 | 21 | 1 | ||
| forhøjet aspartattransaminasee | 38 | 1 | 24 | 1 | ||
| Forhøjet alkalisk fosfatasee | 33 | <1 | 24 | 24 | 0 | |
| Respiratorisk | ||||||
| Pharyngitis | 26 | 3 | 19 | 4 | ||
| Dermatologisk | ||||||
| Acneiform Rashf | 87 | 17 | 10 | 1 | ||
| Strålingsdermatitis | 86 | 23 | 90 | 18 | ||
| Reaktion på applikationsstedet | 18 | 18 | 0 | 12 | 1 | |
| Pruritus | 16 | 0 | 4 | 0 | 0 | |
| aBivirkninger, der optrådte hos ≥10 % af patienterne i ERBITUX-kombinationsarmen og med en højere forekomst (≥5 %) sammenlignet med strålingsarmen alene. bBivirkninger blev klassificeret ved hjælp af NCI CTC, version 2.0. cInkluderer tilfælde, der også er rapporteret som infusionsreaktion. dInfusionsreaktion defineret som enhver hændelse, der på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den kliniske undersøgelse beskrives som “allergisk reaktion” eller “anafylaktoid reaktion”, eller enhver hændelse, der forekommer på den første dag af doseringen, beskrevet som “allergisk reaktion”, “anafylaktoid reaktion”, “feber”, “kuldegysninger”, “kuldegysninger og feber” eller “dyspnø”. eBaseret på laboratoriemålinger, ikke på rapporterede bivirkninger, varierede antallet af forsøgspersoner med testede prøver fra 205-206 for ERBITUX med strålearm; 209-210 for strålearm alene. fAcneformt udslæt defineret som enhver hændelse beskrevet som “akne”, “udslæt”, “makulopapulært udslæt”, “pustuløst udslæt”, “tør hud” eller “eksfoliativ dermatitis”. |
||||||
Den samlede forekomst af sen strålingstoksicitet (uanset grad) var højere for patienter, der fik ERBITUX i kombination med strålebehandling, sammenlignet med strålebehandling alene. Følgende steder blev påvirket: spytkirtler (65 % versus 56 %), larynx (52 % versus 36 %), subkutant væv (49 % versus 45 %), slimhinde (48 % versus 39 %), spytkirtel (44 % versus 35 %), hud (42 % versus 33 %). Forekomsten af sen strålingstoksicitet af grad 3 eller 4 var ens mellem grupperne med strålebehandling alene og ERBITUX med strålebehandling.
I kombination med platinbaseret behandling og fluorouracil
Sikkerheden af et cetuximab-produkt i kombination med platinbaseret behandling og fluorouracil eller platinbaseret behandling og fluorouracil alene blev evalueret i EXTREME. De data, der er beskrevet nedenfor, afspejler eksponeringen for et cetuximabprodukt hos 434 patienter med tilbagevendende lokoregional sygdom eller metastatisk SCCHN. Da ERBITUX giver ca. 22 % højere eksponering i forhold til cetuximabproduktet, kan nedenstående data undervurdere forekomsten og sværhedsgraden af de bivirkninger, der kan forventes med ERBITUX til denne indikation; tolerabiliteten af den anbefalede dosis understøttes dog af sikkerhedsdata fra yderligere undersøgelser af ERBITUX . Cetuximab blev administreret intravenøst i en dosis på 400 mg/m² i den første dosis, efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt. Patienterne fik en median på 17 infusioner (interval 1 til 89) .
Tabel 3 viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger i EXTREME.
Tabel 3: Udvalgte bivirkninger hos ≥10 % af patienter med recidiverende lokalregional sygdom eller metastatisk SCCHN (EXTREME)a
| Bivirkning | Cetuximab med platin-baseret terapi og fluorouracil (n=219) |
Platinbaseret terapi og fluorouracil alene (n=215) |
||||
| Grader 1-4b | Grader 3 og 4 | Grader 1-4 | Grader 3 og 4 | |||
| Øje | ||||||
| Konjunktivitis | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Gastrointestinal | ||||||
| Nausea | 54 | 4 | 47 | 47 | 4 | |
| Diarré | 26 | 5 | 16 | 1 | ||
| Allmenet og administration | ||||||
| Fyrexia | 22 | 0 | 13 | 1 | ||
| Infusionsreaktionc | 10 | 2 | 2 | <1 | 0 | |
| Infektioner | ||||||
| Infektiond | 44 | 11 | 27 | 8 | ||
| Metabolisme og ernæring | ||||||
| Anoreksi | ||||||
| Anorexia | 25 | 5 | 14 | 1 | ||
| Hypokalcæmi | 12 | 4 | 4 | 5 | 1 | |
| Hypokaliæmi | 12 | 7 | 7 | 7 | 5 | |
| Hypomagnesiæmi | 11 | 5 | 5 | 5 | 1 | |
| Dermatologisk | ||||||
| Acneiform Rashe | 70 | 9 | 2 | 0 | ||
| Rask | 28 | 5 | 2 | 0 | ||
| Acne | 22 | 22 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Dermatitis Acneiform | 15 | 2 | 2 | 0 | 0 | |
| Tør hud | 14 | 0 | <1 | 0 | 0 | |
| Alopecia | 12 | 12 | 0 | 7 | 0 | |
| aBivirkninger, der optrådte hos ≥10 % af patienterne i cetuximab-kombinationsarmen og med en højere forekomst (≥5 %) sammenlignet med platin-baseret terapi og fluorouracil alene-arm. bBivirkninger blev klassificeret ved hjælp af NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion defineret som “anafylaktisk reaktion”, “overfølsomhed”, “feber og/eller kulderystelser”, “dyspnø” eller “pyrexi” på den første dag efter dosering. dInfektion udelukker sepsisrelaterede hændelser, som præsenteres separat. eAcneformt udslæt defineret som “acne”, “dermatitis acneiform”, “tør hud”, “eksfoliativt udslæt”, “udslæt”, “udslæt erythematøst”, “udslæt makulært”, “udslæt papulært” eller “udslæt pustuløst”. Kemoterapi = cisplatin og fluorouracil eller carboplatin og fluorouracil |
||||||
For hjertelidelser oplevede ca. 9 % af patienterne i begge behandlingsarme i EXTREME en hjertekarsygdom. Størstedelen af disse hændelser indtraf hos patienter, der fik cisplatin og fluorouracil med eller uden cetuximab. Der blev observeret hjerteforstyrrelser hos henholdsvis 11 % og 12 % af de patienter, der fik cisplatin og fluorouracil med eller uden cetuximab, og 6 % og 4 % hos patienter, der fik carboplatin og fluorouracil med eller uden cetuximab. I begge arme var forekomsten af kardiovaskulære hændelser højere i undergruppen, der indeholdt cisplatin og fluorouracil. Død som følge af kardiovaskulære hændelser eller pludselig død blev rapporteret hos 3 % af patienterne i cetuximab med platinbaseret terapi og fluorouracilarmen og hos 2 % af patienterne i armen med platinbaseret terapi og fluorouracil alene.
K-Ras Wild-Type, EGFR-udtrykkende, metastatisk colorectal cancer (mCRC)
I kombination med FOLFIRI
Sikkerheden ved et cetuximab-produkt i kombination med FOLFIRI eller FOLFIRI alene blev evalueret i CRYSTAL. De data, der er beskrevet nedenfor, afspejler eksponeringen for et cetuximabprodukt hos 667 patienter med K-Ras-wildtype, EGFR-eksprimerende mCRC. ERBITUX giver ca. 22 % højere eksponering sammenlignet med dette produkt; men sikkerhedsdataene fra CRYSTAL er imidlertid i overensstemmelse med forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger med dem, der er set for ERBITUX i denne indikation. Cetuximab blev administreret intravenøst i en dosis på 400 mg/m² i første dosis, efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt. Patienterne fik en median på 24 infusioner (interval 1 til 224) .
Seriøse bivirkninger omfattede lungeemboli, som blev rapporteret hos 4,4 % af patienterne behandlet med cetuximab sammen med FOLFIRI sammenlignet med 3,4 % af patienterne behandlet med FOLFIRI alene.
Tabel 4 viser hyppigheden og alvorligheden af bivirkninger i CRYSTAL.
Tabel 4: Udvalgte bivirkninger hos ≥10 % af patienter med K-Ras Wild-type og EGFR-eksprimerende patienter, Metastatisk kolorektal cancer (CRYSTAL)a
| Bivirkninger | Cetuximab med FOLFIRI (n=317) |
FOLFIRI Alone (n=350) |
|||
| Grader 1-4b | Grader 3 og 4 | Grader 1-4 | Graderne 3 og 4 | ||
| Hæmatologisk | |||||
| Neutropeni | 49 | 31 | 42 | 24 | |
| Øje | |||||
| Konjunktivitis | 18 | <1 | 3 | 0 | |
| Gastrointestinal | |||||
| Diarré | 66 | 16 | 60 | 10 | |
| Stomatitis | 31 | 31 | 3 | 19 | 1 |
| Dyspepsi | 16 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| Allmene og Administration Site | |||||
| Pyrexi | 26 | 1 | 14 | 1 | |
| Vægtsnedsættelse | 15 | 1 | 9 | 1 | |
| Infusionsreaktionc | 14 | 2 | <1 | 0 | |
| Infektioner | |||||
| Paronychia | 20 | 4 | <1 | 0 | |
| Metabolisme og Ernæring | |||||
| Anoreksi | 30 | 3 | 23 | 2 | |
| Dermatologisk | |||||
| Acne-som Rashd | 86 | 18 | 13 | <1 | |
| Rashd | 44 | 9 | 4 | 0 | |
| Dermatitis Acneiform | 26 | 5 | <1 | 0 | <1 | 0 |
| Tør hud | 22 | 0 | 4 | 0 | |
| Acne | 14 | 2 | 2 | ||
| Acne | 14 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Pruritus | 14 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Palmar-plantar erytrodysæstesi syndrom | 19 | 19 | 4 | 4 | <1 |
| Hudsprækkelser | 19 | 2 | 1 | 1 | 0 |
| aBivirkninger, der optræder hos ≥10 % af patienterne i cetuximab-kombinationsarmen og med en højere forekomst (≥5 %) sammenlignet med FOLFIRI-armen alene. bBivirkninger blev klassificeret ved hjælp af NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion defineret som enhver hændelse, der opfylder de medicinske begreber allergi/anafylaksi på et hvilket som helst tidspunkt under det kliniske studie eller enhver hændelse, der forekommer på den første dag af doseringen og opfylder de medicinske begreber dyspnø og feber eller ved følgende hændelser: “akut myokardieinfarkt”, “angina pectoris”, “angioødem”, “autonomt krampeanfald”, “blodtryk unormalt”, “blodtryk faldet”, “blodtryk steget”, “hjertesvigt”, “kardiopulmonalt svigt”, “kardiovaskulær insufficiens”, “klonus”, “krampe”, “koronar no-reflow fænomen”, “epilepsi”, “hypertension”, “hypertensiv krise”, “hypertensiv nødsituation”, “hypotension”, “infusionsrelateret reaktion”, “bevidsthedstab”, “myokardieinfarkt”, “myokardieiskæmi”, “prinzmetal angina”, “chok”, “pludselig død”, “synkope” eller “systolisk hypertension”. dAcne-lignende udslæt defineret ved følgende hændelser: “acne”, “acne pustuløs”, “butterfly rash”, “dermatitis acneiform”, “drug rash with eosinophilia and systemic symptoms”, “dry skin”, “erythema”, “exfoliative rash”, “folliculitis”, “genital rash”, “mucocutaneous rash”, “pruritus”, “rash”, “rash erythematous”, “rash follicular”, “rash generalized”, “udslæt makulært”, “udslæt makulopapulært”, “udslæt makulovesikulært”, “udslæt morbilliformt”, “udslæt papulært”, “udslæt papuloskvamøst”, “udslæt pruritus”, “udslæt pustuløst”, “rubelliformt udslæt”, “scarlatinformt udslæt”, “vesikulært udslæt”, “eksfoliation af huden”, “hyperpigmentering af huden”, “hudplaque”, “telangiektasi” eller “xerose”. |
|||||
Som monoterapi
Sikkerheden ved ERBITUX sammen med bedste understøttende behandling (BSC) eller BSC alene blev evalueret i studie CA225-025. De data, der er beskrevet nedenfor, afspejler eksponering for ERBITUX hos 242 patienter med K-Ras wild-type, EGFR-udtrykkende, metastatisk colorectal cancer (mCRC) . ERBITUX blev administreret intravenøst i den anbefalede dosis (400 mg/m² indledende dosis, efterfulgt af 250 mg/m² ugentligt). Patienterne modtog i median 17 infusioner (interval 1 til 51) .
Tabel 5 viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger i studie CA225-025.
Tabel 5: Udvalgte bivirkninger hos ≥10 % af patienter med K-Ras Wild-type, EGFR-eksprimerende, metastatisk colorectal cancer behandlet med ERBITUX monoterapi (studie CA225-025)a
| Bivirkning | ERBITUX med BSC (n=118) |
BSC alene (n=124) |
||||
| Grader 1-4b | 3. og 4. klasse | 1. klasse4 | Graderne 3 og 4 | |||
| Dermatologisk | ||||||
| Udslæt/afskrabning | 95 | 16 | 21 | 1 | ||
| Tør hud | 57 | 0 | 15 | 0 | ||
| Pruritus | 47 | 2 | 11 | 0 | 0 | |
| Andre-Dermatologi | 35 | 0 | 7 | 2 | ||
| Negleforandringer | 31 | 0 | 4 | 0 | ||
| Alment | ||||||
| Træthed | 91 | 91 | 31 | 79 | 29 | |
| Feber | 25 | 3 | 16 | 0 | 0 | |
| Infusionsreaktionerc | 18 | 3 | 0 | 0 | 0 | |
| Rigor, Kuldegysninger | 16 | 1 | 1 | 3 | 0 | |
| Smerter | ||||||
| Smerter-Andet | 59 | 18 | 37 | 10 | ||
| Hovedpine | 38 | 2 | 11 | 0 | ||
| Bensmerter | 15 | 15 | 4 | 8 | 2 | |
| Pulmonal | ||||||
| Dyspnø | ||||||
| Dyspnø | 49 | 16 | 44 | 13 | ||
| Hoste | 30 | 30 | 2 | 19 | 2 | |
| Gastrointestinal | ||||||
| Nausea | 64 | 6 | 50 | 6 | ||
| Konstipation | 53 | 3 | 38 | 3 | ||
| Diarré | 42 | 42 | 2 | 23 | 2 | 2 |
| Vækst | 40 | 5 | 26 | 5 | ||
| Stomatitis | 32 | 1 | 10 | 10 | 0 | |
| Andre | 22 | 12 | 16 | 5 | 5 | |
| Dehydrering | 13 | 5 | 3 | 0 | ||
| Mundtørhed | 12 | 0 | 6 | 0 | ||
| Smag Forstyrrelse | 10 | 0 | 5 | 0 | ||
| Infektion | ||||||
| Infektion uden neutropeni | 38 | 11 | 19 | 5 | ||
| Muskuloskeletalt | ||||||
| Arthralgi | 14 | 3 | 6 | 6 | 0 | |
| Neurologisk | ||||||
| Neuropathi-sensorisk | 45 | 1 | 38 | 2 | ||
| Søvnløshed | 27 | 0 | 13 | 13 | 0 | |
| Forvirring | 18 | 6 | 10 | 2 | ||
| Angst | 14 | 1 | 5 | 1 | ||
| Depression | 14 | 0 | 5 | 5 | 0 | |
| aBivirkninger, der optrådte hos ≥10 % af patienterne i ERBITUX med BSC-arm og med en højere forekomst (≥5 %) sammenlignet med BSC-arm alene. bBivirkninger blev klassificeret ved hjælp af NCI CTC, version 2.0. cInfusionsreaktion defineret som enhver hændelse (kulderystelser, stivhed, dyspnø, takykardi, bronkospasme, trykken i brystet, hævelse, urticaria, hypotension, rødmen, udslæt, hypertension, kvalme, angioødem, smerter, sved, rysten, skælven, rysten, lægemiddelfeber eller anden overfølsomhedsreaktion) registreret af investigatoren som infusionsrelateret. |
||||||
I kombination med irinotecan
ERBITUX i den anbefalede dosis blev administreret i kombination med irinotecan til 354 patienter med EGFR-eksprimerende recidiverende mCRC i studie CP02-9923 og BOND.
De mest almindelige bivirkninger var akneformet udslæt (88 %), astheni/malaise (73 %), diarré (72 %) og kvalme (55 %). De mest almindelige grad 3-4-bivirkninger omfattede diarré (22 %), leukopeni (17 %), astheni/malaise (16 %) og akneformet udslæt (14 %).
Immunogenicitet
Som med alle terapeutiske proteiner er der potentiale for immunogenicitet. Påvisning af antistofdannelse er i høj grad afhængig af analysens følsomhed og specificitet. Desuden kan den observerede forekomst af positivitet af antistoffer (herunder neutraliserende antistoffer) i et assay være påvirket af flere faktorer, herunder assaymetodologi, prøvehåndtering, tidspunkt for prøveudtagning, sideløbende medicinering og underliggende sygdom. Af disse grunde kan en sammenligning af forekomsten af antistoffer mod cetuximab i nedenstående undersøgelser med forekomsten af antistoffer mod cetuximab i andre undersøgelser eller mod andre produkter være misvisende.
Der blev anvendt en ELISA-metode til at karakterisere forekomsten af anti-cetuximab-antistoffer. Forekomsten af anti-cetuximab-bindende antistoffer hos 105 patienter (fra studierne I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB og I4E-MC-JXBD) med mindst én blodprøve efter baseline (≥4 uger efter første ERBITUX-administration) var <5%.
Erfaring efter markedsføring
Følgende bivirkninger er blevet identificeret under brugen af ERBITUX efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.
- Neurologisk: Aseptisk meningitis
- Gastrointestinal: Dermatologisk: Dermatologisk: Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, livstruende og dødelig bullous mucocutan sygdom
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Erbitux (Cetuximab)