Det vågenhedsfremmende middel modafinil er en effektiv og veltolereret behandling til forbedring af vågenhed hos patienter, der oplever overdreven søvnighed i forbindelse med narkolepsi.1,2,3 Selv om den præcise virkningsmekanisme for modafinil ikke er blevet fastlagt, tyder resultaterne fra prækliniske undersøgelser på, at modafinil kan fremme vågenhed gennem sin selektive virkning på områder af hjernen, der er ansvarlige for at opretholde normal vågenhed4,5,6 .

I to 9-ugers, storstilede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg med 9 uger er det blevet påvist, at en gang daglig indgivelse af modafinil i doser på 200 mg og 400 mg signifikant forbedrer vågenheden indtil midt på eftermiddagen.1,2 Den relativt lange eliminationshalveringstid for modafinil (12 til 14 timer)7 understøtter yderligere et doseringsregime med en gang daglig dosis.

På trods af disse kliniske og farmakokinetiske observationer kan nogle patienter med narkolepsi, som har tilfredsstillende respons på modafinil i den tidlige del af dagen, opleve søvnighed sidst på eftermiddagen eller om aftenen. Der er påvist en betydelig forbedring af vågenhed med split-dosisregimer af modafinil i tre tidligere gennemførte undersøgelser,3,8,9 men sammenlignende effekt i forhold til engangsdøgnregimer blev ikke fastslået. Vi har for nylig afsluttet to lignende randomiserede, dobbeltblindede, parallelle undersøgelser, der sammenligner de relative virkninger af forskellige modafinildoser og doseringsregimer på vågenhed i hele den vågne dag hos patienter med narkolepsi, der oplever tilbageværende sen eftermiddags-/aftensøvnighed efter tilfredsstillende respons tidligere på dagen. Her præsenterer vi en kombineret analyse af data fra disse to undersøgelser.

METODE

Studiedesign

Data blev samlet fra to undersøgelser (en på ét center, den anden på tre centre), der anvendte lignende 3-ugers randomiserede, dobbeltblindede, parallelle undersøgelsesdesigns. De institutionelle review boards på de respektive centre godkendte protokollen, og alle patienter gav informeret samtykke. Efter en 1-ugers screeningsperiode blev patienter, der opfyldte inklusionskriterierne, randomiseret til 1 af 4 modafinildosisregimer i 3 uger: 200 mg en gang dagligt (kl. 0700), 400 mg en gang dagligt (kl. 0700), 400 mg delt dosis (200 mg, kl. 0700; 200 mg, kl. 1200), og 600 mg delt dosis (400 mg, kl. 0700; 200 mg, kl. 1200). Morgendoserne (0700 timer) blev givet sammen med morgenmaden, mens middagsdoserne (1200 timer) blev givet sammen med frokosten. For patienter, der fik 400 mg en gang dagligt, 400 mg splitdosis og 600 mg splitdosis, blev modafinil indledt med en dosis på 200 mg og titreret opad (tabel 1). Hver undersøgelsesbehandlingsperiode blev forudgået af en 1- eller 2-ugers enkeltblind placeboudvaskningsperiode, hvor patienterne fik matchende placebo om morgenen (kl. 0700) og ved middagstid. Patienterne besøgte deres respektive centre efter afslutningen af udvaskningsperioden (baseline) og ved afslutningen af 3 ugers dobbeltblind behandling.

Patienter

Femoghalvtreds patienter i alderen 18 til 70 år og en patient i alderen 14 år med en aktuel diagnose af narkolepsi som defineret af American Sleep Disorders Association10 indgik i undersøgelsen. Alle patienter havde historiske data fra natlig polysomnografi og Multiple Sleep Latency Test (MSLT) (dvs. inden for 5 år fra screeningen), et positivt terapeutisk respons på modafinil, men tilbageværende sen eftermiddags- eller aftensøvnighed og en Clinical Global Impression of Severity (CGI-S)11 rating på ≥4 (mindst moderat syg) med hensyn til sen eftermiddags- eller aftensøvnighed ved screeningsbesøget. En mere detaljeret beskrivelse af kriterierne for udvælgelse af patienter er tidligere blevet offentliggjort.12 De fleste patienter (N=46; 82 %) tog modafinil 400 mg/dag; syv patienter (13 %), 200 mg/dag; to patienter (4 %), 300 mg/dag; og 1 patient (2 %), 600 mg/dag ved screeningen.

BEDØMMELSER

Effektivitet

Effektiviteten blev vurderet ved hjælp af en udvidet Maintenance of Wakefulness Test (MWT),13 Clinical Global Impression of Change (CGI-C),11 og Epworth Sleepiness Scale (ESS).14 Den metodologi, der er forbundet med brugen af disse vurderinger, er tidligere beskrevet.12 MWT er en objektiv vurdering af søvnighed, der måler patientens evne til at forblive vågen. MWT er blevet modificeret forskellige gange i tidligere forsøg. I de aktuelle forsøg var de enkelte testsessioner af 30 minutters varighed, og testperioden blev forlænget over hele dagen, herunder sessioner udført om morgenen (kl. 0900 og kl. 1100), om eftermiddagen (kl. 1300 og kl. 1500) og om aftenen (kl. 1700 og kl. 1900). CGI kan bruges til at vurdere responsen på behandling ved at måle patientens oprindelige niveau af sværhedsgrad af den kliniske tilstand ved baseline eller ændring i forhold til baseline, og hjælper lægerne med at forstå relevansen af de kliniske virkninger af øget vågenhed. ESS er et valideret patientspørgeskema, der måler, i hvilket omfang overdreven søvnighed (ES) forstyrrer patienternes daglige liv. Ved denne vurdering besvarer patienten spørgsmål om sandsynligheden for at falde i søvn under udførelse af otte almindelige, ikke-stimulerende aktiviteter. Der blev foretaget en kort fysisk undersøgelse og målinger af vitale tegn efter 1500 timers session.

Sikkerhed

Bivirkninger og deres alvorlighed (mild, moderat eller alvorlig) og relation til studiemedicin blev registreret under hele undersøgelsen. Standard kliniske laboratorieundersøgelser, en komplet fysisk undersøgelse og et 12-leder elektrokardiogram (EKG) blev udført ved screening og det sidste besøg.

Statistisk analyse

En analyse af kovarians (ANCOVA)-model ved hjælp af rangtransformerede data,15 med behandling som en faktor og baselineværdi som en kovariat, blev udført til sammenligninger mellem behandlingsgrupper for hver kontinuerlig variabel (dvs, gennemsnitlig ændring fra baseline i MWT-søvnlatenstid for de seks sessioner fra kl. 0900 til kl. 1900; gennemsnitlig ændring fra baseline i morgen-, eftermiddags- og aftensessioner af MWT; og gennemsnitlig ændring fra baseline i ESS-total score). Sammenligninger inden for grupperne mellem baseline- og slutpunktsværdier blev foretaget ved hjælp af en parret t-test på rangtransformerede data. Andelen af patienter, der forblev vågne i de første 20 minutter af hver MWT-session, blev beregnet, og sammenligninger mellem grupper blev foretaget ved hjælp af logistisk regressionsanalyse med behandling som en faktor og baselineværdi som en kovariabel. Resultaterne af CGI-C blev analyseret ved hjælp af en proportional odds-model med behandling som en faktor og baseline-værdi som en kovariabel. Alle statistiske test var dobbeltsidede og blev udført på et signifikansniveau på 5 %. Alle patienter, der modtog undersøgelsesmedicinen, blev inkluderet i sikkerhedsanalysen.

RESULTATER

Patienter

Af de 56 patienter, der randomiseredes til behandling, modtog 11 modafinil 200 mg en gang dagligt, 23 modtog modafinil 400 mg en gang dagligt, 10 modtog modafinil 400 mg split-dosisregime, og 12 modtog modafinil 600 mg split-dosisregime. De demografiske og baselinekarakteristika for patienterne i de fire behandlingsgrupper var sammenlignelige (tabel 2). Patienternes alder varierede fra 14 til 71 år (gennemsnit ∼43 år). Flertallet (N=52; 93 %) af undersøgelsespatienterne var hvide, og lidt mere end halvdelen var mænd (N=29; 52 %). De fleste patienter (77 %; N=43) var markant, alvorligt eller ekstremt syge. Alle 56 patienter gennemførte den 3-ugers dobbeltblindede undersøgelsesperiode.

Effektivitetsvurderinger

Alle modafinil doser og doseringsregimer forbedrede signifikant patienternes evne til at opretholde vågenhed baseret på de samlede daglige gennemsnitlige MWT-søvnlatenstider i uge 3 sammenlignet med baseline (p<0,01) (Figur 1) (Figur 1). Der blev set doseresponseffekter (p<0,05). Med hensyn til sen eftermiddags-/aftensøvnighed (kl. 1700 til 1900) gav hver af de to opdelte doseringsregimer af modafinil signifikant større gennemsnitlige forbedringer fra baseline i MWT-søvnlatenstid (p<0,05) end 200-mg-regimet én gang dagligt (figur 2, panel A).

Ved baseline var kun 11 % (6 ud af 56) af alle patienterne i stand til at forblive vågne i de første 20 minutter af MWT-sessionerne om aftenen (tabel 3). Efter 3 ugers modafinilbehandling blev procentdelen af patienter på tværs af de 4 behandlingsgrupper, der var i stand til at holde sig vågen i de første 20 minutter af MWT-sessionerne om aftenen, signifikant øget til 38 % (21 af 56, p<0,05). En signifikant højere andel af patienterne, der modtog modafinil 600 mg split-dosisregimer eller 400 mg split-dosisregimer, var i stand til at opretholde vågenhed i mindst 20 minutter under begge MWT-sessioner om aftenen sammenlignet med dem, der modtog 200 mg engangsdosisregimer dagligt (p<0,05) (figur 2, panel B).

På placebo-baseline var ingen af undersøgelsespatienterne i stand til at opretholde vågenhed i de første 20 minutter af MWT-sessionerne om morgenen eller om eftermiddagen. Efter 3 ugers behandling havde modafinil 600-mg split-dosisgruppen den højeste andel af patienter, der var i stand til at opretholde vågenhed i de første 20 minutter af MWT-sessionerne om morgenen og om eftermiddagen, efterfulgt af modafinil 400-mg split-dosis, 400-mg en gang dagligt og 200-mg en gang dagligt grupperne (tabel 3).

Efter 3 ugers behandling forbedrede alle modafinil doseringsregimer vågenhed, hvilket blev demonstreret ved reduktioner i de gennemsnitlige ESS-totalscorer fra baseline. Signifikant forbedring fra baseline i gennemsnitlige ESS-scorer blev observeret hos patienter, der fik modafinil 200 mg (p<0,05) og 400 mg (p<0,0001) en gang dagligt og 600 mg (p<0,05) split-dosisregimer.

Alle fire modafinil doseringsregimer forbedrede den generelle kliniske tilstand (CGI-C) efter 3 ugers behandling i forhold til baseline (figur 3). Med hensyn til søvnighed sent om eftermiddagen/aftenen var andelen af patienter, der blev vurderet som “meget forbedret” eller “meget forbedret”, højest blandt dem, der fik modafinil 600 mg og 400 mg splitdosisregimer: henholdsvis 92 % og 80 % sammenlignet med 70 % af patienterne i gruppen med 400 mg en gang dagligt og 27 % af patienterne i gruppen med 200 mg en gang dagligt. Andelen af patienter, der blev vurderet som værende mindst “forbedret”, var signifikant højere i modafinil-grupperne med 600 mg split-dosis (100 %), 400 mg split-dosis (90 %) og 400 mg en gang dagligt (91 %) end i gruppen med 200 mg en gang dagligt (55 %, p<0,01).

Sikkerhedsvurderinger

Alle modafinil doseringsregimer blev godt tolereret. I alt 10 patienter rapporterede bivirkninger: syv, der modtog modafinil 400 mg en gang dagligt, og en hver, der modtog modafinil 200 mg en gang dagligt, modafinil 400 mg splitdosis og 600 mg splitdosis. Alle bivirkninger var milde eller moderate i sværhedsgrad. Der blev ikke rapporteret alvorlige bivirkninger, og ingen patienter afbrød undersøgelsen på grund af bivirkninger. En patient, der fik 400 mg en gang dagligt, oplevede bivirkninger (mild til moderat agitation, irritabilitet, nervøsitet, angst, gastrointestinale problemer og søvnløshed), som førte til midlertidig afbrydelse af modafinil; patienten fortsatte dog med den etablerede protokol. De mest almindelige bivirkninger, der af investigator(er) blev vurderet som værende muligvis eller sandsynligvis relateret til behandlingen, var gastrointestinale hændelser (kvalme og dyspepsi), som opstod hos i alt tre patienter (5 %), der modtog engangsdøgnrytme med modafinil 200 mg eller 400 mg. Andre bivirkninger, der potentielt kunne være relateret til modafinil, var hovedpine (N=1) og følelsesmæssig labilitet (N=1), som opstod med 400 mg én gang dagligt, og angst (N=1), som opstod med 200 mg én gang dagligt (samlet forekomst på 2 % for hver bivirkning). Resultaterne af laboratorieprøver, fysiske undersøgelser, målinger af vitale tegn og EKG-optagelser viste ingen klinisk signifikante behandlingsrelaterede abnormiteter.

DISCUSSION

De undersøgelser, der indgik i denne analyse, var de første til direkte at sammenligne effekten af engangsdosis og splitdosisregimer af modafinil med hensyn til at forbedre vågenhed gennem hele den vågne dag hos patienter med narkolepsi, som oplevede et positivt respons på modafinil tidligt på dagen, men som efterfølgende havde sen døgnrytme. Resultaterne af MWT viste, at 600 mg modafinil administreret som en splitdosis og 400 mg administreret enten én gang dagligt eller som en splitdosis var signifikant mere effektive til at opretholde vågenhed hele dagen end 200 mg én gang dagligt i denne population. Signifikante forbedringer i den kliniske tilstand (CGI) med hensyn til søvnighed om aftenen viste yderligere, at de højere doser én gang dagligt og split-dosisregimer var signifikant bedre end 200 mg én gang dagligt til at fremme vågenhed i løbet af dagen. Alle fire doseringsregimer af modafinil (200 mg en gang dagligt, 400 mg en gang dagligt, 400 mg split-dosis og 600 mg split-dosis) forbedrede signifikant vågenhed om dagen og den generelle kliniske tilstand sammenlignet med baseline. Modafinil blev generelt godt tolereret, uden tydelige forskelle i hyppighed eller sværhedsgrad af bivirkninger mellem doseringsregimer og uden afbrydelser af behandlingen på grund af bivirkninger.

Og selv om modafinilregimer med engangsdosis dagligt og split-dosis ikke er blevet direkte sammenlignet i tidligere kliniske forsøg, er effekten af forskellige modafinildoser og doseringsregimer tidligere blevet evalueret. Disse resultater tyder på, at 400 mg en gang dagligt er bedre end 200 mg en gang dagligt med hensyn til at opretholde vågenhed i løbet af dagen. I modsætning hertil blev der i to store kliniske forsøg ikke fundet nogen statistisk forskel i effektivitet mellem 200 mg og 400 mg modafinil en gang dagligt.1,2 Sidstnævnte undersøgelser omfattede imidlertid en anden undersøgelsespopulation, var ikke designet til at vurdere vågenhed sent om dagen og anvendte forskellige testprocedurer. De tidligere forsøg omfattede modafinil-naive patienter,1,2 mens den foreliggende undersøgelse omfattede patienter, der var stabiliseret på højere gennemsnitlige modafinildoser (ca. 368 mg/dag). I disse tidligere forsøg blev modafinil administreret ca. 1 time før den første MWT-session, og MWT-vurderingerne blev afbrudt tidligt om eftermiddagen. Da modafinil serumniveauer topper 2 til 4 timer efter administrationen, gav den testplan, der blev anvendt i den nuværende undersøgelsesprotokol, en større mulighed for at skelne mellem virkningerne af 200 mg- og 400 mg-doserne over en længere tidsperiode. Ved at anvende en udvidet MWT-protokol var vi i stand til at fange forskelle i respons mellem de testede doser og doseringsregimer om aftenen (kl. 1700-1900). Endelig anvendte de undersøgelser, der indgik i denne analyse, 30-minutters snarere end 20-minutters MWT-sessioner, hvilket minimerer potentialet for en loftseffekt.16

I denne undersøgelse fandt vi en signifikant forbedring af sene eftermiddags- og aftensøvnighed med både 400-mg- og 600-mg-dosisregimer af modafinil i splitdosis. Broughton et al. påviste dosisrelaterede forskelle i effekt mellem en 200-mg split-dosis og et 400-mg split-dosisregime.3 I deres undersøgelse, som anvendte en 40-minutters MWT-session, forbedrede 400-mg split-dosis signifikant MWT-søvnlatensiteten på alle testtidspunkter (dvs. kl. 0930, 1130, 1330 og 1530), mens 200-mg split-dosis kun forbedrede søvnlatensiteten signifikant på de to test-sessioner efter middagsdosis (dvs. kl. 1330 og 1530). Split-dosisregimer af modafinil er også blevet evalueret i to crossover-forsøg,8,9 men dosis-responsforskelle blev ikke vurderet. Patienter, der i disse forsøg8,9 modtog modafinil doseringsregimer med opdelt dosis (henholdsvis 300 mg/dag og 300 mg-500 mg), viste en betydelig forbedring af vågenhed, som vurderet ved MWT, ESS og patientdagbøger, uden negative virkninger på nattesøvnen. I lighed med vores resultater rapporterede Billiard et al.9 , at modafinil 300 mg som en splitdosis reducerede overdreven søvnighed om dagen, målt ved søvnlatens på MWT, om morgenen (1000 timer) til den tidlige aften (1800 timer).

Resultaterne af den foreliggende undersøgelse kan have vigtige implikationer for optimal dosering af modafinil, men flere begrænsninger bør tages i betragtning. Selv om der blev påvist signifikante forbedringer fra baseline i objektive målinger af vågenhed og generel klinisk tilstand for alle doseringsregimer af modafinil, kan den lille stikprøvestørrelse for hver behandlingsgruppe (N≤23) have begrænset påvisningen af behandlingsforskelle. Disse resultater skal derfor bekræftes i kontrollerede forsøg med større stikprøvestørrelser. Desuden omfattede undersøgelserne kun narcolepsypatienter med dokumenteret klinisk respons på modafinil. Da et komplekst sæt af genetiske, immunologiske og miljømæssige faktorer kan påvirke en patients reaktion på modafinil17 , kan omfanget af det kliniske respons, der blev observeret i vores undersøgelse, være overdrevet i forhold til narcolepsipatientpopulationen som helhed. Da undersøgelsen desuden kun omfattede patienter, der oplevede sene eftermiddags-/aftensøvnighed på trods af tilfredsstillende tidligere responser på modafinil i dagtimerne, kan de observerede virkninger på tidspunktet for dagen muligvis ikke være reproducerbare hos alle narkolepsipatienter. Ikke desto mindre kan de påviste fordele ved forskellige doser og doseringsregimer af modafinil med hensyn til at forlænge vågenheden i løbet af dagen gælde for patienter, der udviser et behandlingsresponsmønster svarende til det, som patienterne i undersøgelsens stikprøve udviste. Endelig omfattede de foreliggende undersøgelser ikke natlig polysomnografi eller subjektive vurderinger af søvn og søvnkvalitet for at evaluere de potentielle virkninger af modafinil doseringsregimer på søvnen. Derfor kan vi ikke ud fra disse undersøgelser verificere, at doseringsregimerne ikke forstyrrede den natlige søvn. Andre undersøgelser har imidlertid rapporteret, at 200-mg- og 400-mg-doser på én gang dagligt1,2 og 200-mg- og 400-mg-splitdoser3 af modafinil ikke påvirkede objektivt registreret søvn.

I betragtning af fremkomsten af sen døgnrytme hos nogle narkolepsipatienter, der behandles med den godkendte dosis af modafinil på én gang dagligt, er det tydeligt, at farmakokinetikken af dette middel ikke altid korrelerer med dets farmakodynamiske virkninger. Hos sådanne patienter kan en to gange daglig dosisordning være mere hensigtsmæssig end den traditionelle dosisordning med en enkelt daglig dosis. Denne sammenlagte analyse viste, at tilføjelse af en 200 mg middagsdosis modafinil til enten 200 mg eller 400 mg morgendosis tolereres godt og effektivt opretholder vågenhed gennem hele den vågne dag hos narcolepsipatienter, der oplevede sen eftermiddags- eller aftensøvnighed med engangsdosisregimer af modafinil dagligt.

HINVISNINGER

Denne undersøgelse blev støttet af Cephalon, Inc.

Dr. Schwartz er konsulent for Cephalon Inc, og Dr. Feldman er en del af Cephalon Inc. Speakers Bureau.

TABEL 1. Doseringsplan for hvert behandlingsregime

TABEL 2. Demografiske oplysninger og baselinekarakteristika for undersøgelsespatienterne

TABEL 3. Undersøgelsespatienter, der opretholdt vågenhed i de første 20 minutter af MWT-sessioner om morgenen, eftermiddagen og aftenen ved baseline og efter behandlingen

Recepteret 8. oktober 2003; revideret 6. maj 2004; accepteret 7. maj 2004. Fra Integris Southwest og Baptist Medical Centers, Oklahoma City, Oklahoma; Palms of Pasadena Hospital, St. Petersburg, Florida; og Baptist Medical Center, Columbia, South Carolina. Henvendelse til Dr. Schwartz, Integris Sleep Disorders Center of Oklahoma, Integris Southwest and Baptist Medical Centers, 4200 S. Douglas, Suite 313, Oklahoma City, OK 73109; (E-mail).

1 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomiseret forsøg med modafinil til behandling af patologisk somnolens ved narkolepsi. Ann Neurol 1998; 43:88-97Crossref, Medline, Google Scholar

2 US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group: Randomiseret forsøg med modafinil som behandling af overdreven somnolens om dagen ved narkolepsi. Neurology 2000; 54:1166-1175Crossref, Medline, Google Scholar

3 Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al: Randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret crossover-forsøg med modafinil til behandling af overdreven døgnsøvnighed ved narcolepsy. Neurol 1997; 49:444-451Crossref, Medline, Google Scholar

4 Scammell TE, Estabrooke IV, McCarthy MT, et al: Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness. J Neurosci 2000; 20:8620-8628Crossref, Medline, Google Scholar

5 Lin JS, Hou Y, Jouvet M: Potentielle neuronale mål i hjernen for amfetamin-, methylphenidat- og modafinil-induceret vågenhed, påvist ved c-fos immunocytokemi i katten. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14128-14133Crossref, Medline, Google Scholar

6 Chemelli RM, Willi JT, Sinton CM, et al: Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98:437-451Crossref, Medline, Google Scholar

7 Robertson P, Hellriegel ET: Klinisk farmakokinetisk profil af modafinil. Clin Pharmacokinet 2003; 42:123-137Crossref, Medline, Google Scholar

8 Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD: En randomiseret undersøgelse af den langsigtede, fortsatte effekt og sikkerhed af modafinil i forbindelse med narkolepsi. Sleep Med 2000; 1:109-116Crossref, Medline, Google Scholar

9 Billiard M, Besset A, Montplaisir J, et al: Modafinil: a double-blind multicentric study. Sleep 1994; 17:S107-S112Google Scholar

10 American Sleep Disorders Association: Den internationale klassifikation af søvnforstyrrelser: Diagnostic and Coding Manual. Lawrence, Kan, Allen Press Inc, 1997Google Scholar

11 Guy W: ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC, National Institute of Mental Health, US Dept of Health, Education, and Welfare, 1976Google Scholar

12 Schwartz JRL, Feldman NT, Bogan RK, et al: Dosing-regimen effekter af modafinil til forbedring af vågenhed i dagtimerne hos patienter med narkolepsi. Clin Neuropharmacol 2003; 26:252-257Crossref, Medline, Google Scholar

13 Mitler MM, Gujavarty KS, Browman CP: Maintenance of Wakefulness Test: en polysomnografisk teknik til evaluering af behandlingseffektivitet hos patienter med overdreven somnolens. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53:658-661Crossref, Medline, Google Scholar

14 Johns MW: A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1991; 14:540-545Crossref, Medline, Google Scholar

15 Huitema BE: Analyse af kovarians og alternativer. New York, NY, John Wiley & Sons, 1980Google Scholar

16 Schecter-Amir D, Wade J, Moldofsky H: Narkolepsi og evnen til at modstå søvn. Sleep Med 2000; 1:101-108Crossref, Medline, Google Scholar

17 Dauvilliers Y, Neidhart E, Billiard M, et al: Seksuel dimorphisme af catechol-O-methyltransferase-genet i narcolepsy er forbundet med respons på modafinil. Pharmacogenomics J 2002; 2:65-68Crossref, Medline, Google Scholar