Sjögrens syndrom er en kronisk inflammatorisk autoimmun sygdom af ukendt oprindelse, der især angriber tåre- og spytkirtlerne. Sicca-symptomer er kendetegnende for sygdommen, som også kan vise sig med forskellige organmanifestationer. På grund af de mange forskellige tegn og symptomer kan patienter med Sjögrens syndrom se en bred vifte af sundhedspersonale, herunder familielæger, øjenlæger, ØNH-specialister og tandlæger, ved den første konsultation. Det er derfor afgørende, at læger fra forskellige specialer er informeret om aktuelle aspekter af sygdommens kliniske manifestationer, de reviderede klassifikationskriterier og de aktuelle behandlingsmuligheder.

Primært Sjögrens syndrom (pSS) adskilles fra sekundært Sjögrens syndrom (sSS), som forekommer som en del af andre autoimmune sygdomme. sSS sameksisterer især med systemisk lupus erythematosus (15-36 %), reumatoid arthritis (20-32 %) samt begrænset og progressiv systemisk sklerose (11-24 %), sjældnere med multipel sklerose og autoimmun hepatitis og thyreoiditis (1). Her beskriver udtrykket “sekundær” ikke en kronologisk rækkefølge af sygdomsmanifestationen: Den underliggende tilstand kan i første omgang vise sig med sicca-symptomer og først senere vise sig i løbet af sygdomsforløbet. Det er ofte en udfordring at stille diagnosen hos patienter med overlappende sygdomsenheder. I betragtning af de forskellige sygdomsforløb (herunder prognose) er det vigtigt at skelne mellem den primære og sekundære form af Sjögrens syndrom.

Epidemiologi

Heterogeniteten i de tilgængelige prævalens- og incidensdata for Sjögrens syndrom kan forklares ved forskelle i undersøgelsesdesign og klassifikationskriterier. Den globale prævalens beregnet for det mere sjældne pSS er 61 pr. 100 000 indbyggere, og den højeste prævalens findes i Europa (2). Kvinder udvikler Sjögrens syndrom betydeligt hyppigere end mænd; kønsforskellen varierer mellem 9:1 og 19:1. Gennemsnitsalderen på tidspunktet for den første diagnose af pSS er 56 år, med et andet højdepunkt mellem 20 og 40 år. De første symptomer kan dog forekomme flere år før diagnosen. Der mangler endnu pålidelige epidemiologiske data for Tyskland. Den samlede prævalens af Sjögrens syndrom, herunder den mere almindelige sekundære form af sygdommen, antages at være mindst 0,4 % (3).

Klinisk manifestation

I henhold til den største kohorte, der hidtil er offentliggjort, er sicca-symptomer den mest almindelige manifestation af Sjögrens syndrom, med op til 98 % af tilfældene (4). Patienter med keratoconjunctivitis sicca (KCS) klager over fremmedlegemsfornemmelse, brændende eller ømhed i øjnene og øget lysfølsomhed. Markant xerostomi som et tegn på stomatitis sicca viser sig klinisk som vanskeligheder ved at tale i længere tid og ved at tygge eller insalivere tørre fødevarer. Sammenlignet med den almindelige befolkning er forekomsten af caries og tidligt tandtab ca. dobbelt så høj hos patienter med Sjögrens syndrom, og deres mundhygiejnerelaterede livskvalitet er væsentligt forringet. Recidiverende mundinfektioner med Candida albicans forekommer 10 gange hyppigere end i den almindelige befolkning (5). På den anden side er sicca-symptomer almindeligt forekommende med fremskreden alder og polyfarmaci: Ca. 5-35 % af den almindelige befolkning lider af tørre øjne (6), og ca. 20 % af tandlægepatienterne oplever mundtørhed (7). Derfor er en grundig anamnese, herunder medicinering, og en fysisk undersøgelse, efterfulgt af særlige funktionstest, afgørende for fortolkningen af disse klager. Tabel 1 indeholder en liste over differentialdiagnoser for kirtelklager. Desuden bør man være opmærksom på andre sicca-symptomer, f.eks. tør hoste ved tracheobronchitis sicca eller sicca-symptomer i nasopharynx eller kønsorganer, der manifesterer sig som øget modtagelighed for infektioner eller som dyspareunia.

Tabel 1

Op til 34 % af patienterne med Sjögrens syndrom rapporterer episodisk eller kronisk, typisk bilateral hævelse af parotis-kirtlerne (9). Her er det vigtigt at udelukke malignt non-Hodgkin lymfom (NHL) af B-cellelinie, som forekommer hos ca. 5 % af patienterne med pSS (10), som har en signifikant øget risiko for at udvikle NHL sammenlignet med den generelle befolkning (risikokvotient : 13,7). Vigtige prædiktorer for udvikling af NHL omfatter lavt komplementniveau (RR: 8,3), kryoglobulinæmi (RR: 6,8), lymfadenopati (RR: 3,7), histologisk fund af ektopiske germinalcenterlignende strukturer, permanent hævelse af parotis-kirtlen og vaskulitis i huden (10, 11). Disse patienter tilhører en højrisikogruppe og kræver overvågning med tættere intervaller og om nødvendigt yderligere diagnostiske undersøgelser, såsom røntgenundersøgelse af brystet og abdominal ultralyd; der findes dog ingen gyldige anbefalinger for lymfomscreening.

De mest almindelige ekstraglandulære manifestationer er arthralgi og en sædvanligvis ikke-erosiv polyartritis, der forekommer hos ca. 50 % af patienterne (9). Pulmonal involvering ud over sicca-komplekset manifesterer sig typisk som interstitiel lungesygdom eller follikulær bronchiolitis, normalt efter mange års sygdomsaktivitet (9-12 %) (9, 12) (9, 12). Ca. 10 % af patienterne har kutane læsioner, størstedelen i form af en vaskulitis med involvering af små og mellemstore kar i de nedre lemmer. Derudover kan der forekomme andre mindre almindelige hudmanifestationer, såsom ringformet erytem, urticarial vaskulitis eller hypergammaglobulinæmisk purpura (9). Nyrepåvirkning, som findes hos ca. 5 % af patienterne, er normalt forbundet med tubulointerstitielle forandringer, som ofte ledsages af distal renal tubulær acidose (RTA type 1) med hypokalæmisk muskulær hypotoni; glomerulonefritis er sjælden hos patienter med pSS (9, 13).

Andre af klinisk relevans er involvering af det perifere nervesystem, især senere i sygdomsforløbet, der typisk manifesterer sig som sensorisk neuropati (10-25%) (9, 14). Sjældnere og mere udfordrende at identificere er manifestationer i CNS; f.eks. omfatter differentialdiagnosen af multifokale CNS-læsioner på MRI multiple skleroselæsioner, som er vanskelige at skelne fra pSS-læsioner (15). I denne sammenhæng er sameksistensen af pSS med neuromyelitis optica-spektrumforstyrrelser (NMOSD), som er karakteriseret ved autoantistoffer mod aquaporin-4, af betydning (4). Hvis patienterne testes positive for dette antistof, er dette af stor differentialterapeutisk betydning.

Men derimod er uspecifikke klager som træthed og diffuse smerter vanskeligere at vurdere. Træthed er imidlertid det symptom, der opleves som mest belastende af patienten, og som er afgørende for hyppigheden af lægebesøg, livskvalitet samt arbejdsevne (16, e1). Andre tilstande i differentialdiagnosen af træthed, såsom hypothyreose, anæmi og søvnforstyrrelser, bør udelukkes, og der bør også tages hensyn til vanskeligheder med at håndtere sygdommen.

Anti-Ro/SSA- og anti-La/SSB-positive kvinder med ønske om at få børn kræver særlig rådgivning. Placentaoverførsel af disse antistoffer kan forårsage inflammation med efterfølgende sklerose af atrioventrikulærknuden (AV-knuden), hvilket indebærer en risiko for, at fosteret udvikler en medfødt hjerteblokade. I 80 % af tilfældene opstår der en fuldstændig irreversibel hjerteblok, og i 20 % af tilfældene er fosterdødeligheden væsentligt forøget (17). Ugentlig ultralydsovervågning af fosterets hjerterytme mellem 16 og 31 svangerskabsuge er afgørende for både prognostisk vurdering og håndtering.

Prognose

Overordnet set er prognosen for Sjögrens syndrom gunstig. Den forventede levetid for pSS-patienter er sammenlignelig med levetiden i den almindelige befolkning (18). Patienternes livskvalitet er dog nedsat på grund af de forskellige manifestationer af sygdommen. Kardiovaskulær sygdom, infektioner, solide tumorer og lymfom er de vigtigste dødsårsager. Hos patienter med sSS er den forventede levetid bestemt af den primære sygdom.

Patogenese

Som med de fleste autoimmune sygdomme er ætiologien for Sjögrens syndrom endnu ikke fuldt ud forstået (e2-e5, 19). De nuværende koncepter for dets patogenese er opsummeret i eFiguren.

eFiguren

Klassifikationskriterier og diagnostisk evaluering

Siden 1970’erne er der blevet opstillet og evalueret forskellige klassifikationskriterier. For nylig blev de eksisterende amerikanske kriterier fra 2012 for første gang integreret i den nuværende klassifikation af de store selskaber, ACR (American College of Rheumatology) og EULAR (European League Against Rheumatism). Hos patienter, der har haft sicca-symptomer i mindst 3 måneder, er disse baseret på yderligere funktionstest (f.eks. Schirmer-test) eller serologiske (Anti-Ro/SSA) og histologiske undersøgelser (biopsi af spytkirtler i spytkirtlen). Blandt disse undersøgelser har anti-Ro/SSA-antistoffer og en unormal spytkirtelbiopsi den højeste specificitet; de er derfor de kriterier med de højeste værdier. En minimumsscore på 4 giver mulighed for at blive klassificeret som Sjögrens syndrom (boks). Figuren viser en diagnostisk algoritme for Sjögrens syndrom, baseret på de reviderede klassifikationskriterier og de forskellige sygdomsmanifestationer.

Box

Figur 1

Objektive test for sicca-symptomer

Schirmer’s test og Saxon’s test er lette at udføre, men deres resultater korrelerer ikke godt med patienternes klager og bør vurderes i den samlede sammenhæng. Her er samarbejdet med den oftalmologiske afdeling afgørende: Topisk anvendelse af vitale farvestoffer (lissamingrønt eller fluorescein) anvendes til at visualisere og klassificere corneale og konjunktivale læsioner, der er forbundet med keratoconjunctivitis sicca. Direkte måling af spytdannelse er den diagnostiske guldstandard, men det er tidskrævende i den daglige kliniske praksis. Parotis-sialografi og spytkirtel-scintigrafi mangler tilstrækkelig specificitet. Som en ikke-invasiv metode er ultralydsundersøgelse af de store spytkirtler en integreret del af den daglige kliniske praksis. Metoden er dog endnu ikke tilstrækkeligt valideret til at indgå i klassifikationskriterierne (21).

Laboratorieundersøgelser

Immunofluorescensundersøgelse for antinukleære antistoffer (ANA) er yderst relevant for diagnosticering af bindevævssygdomme. Op til 83 % af patienterne med pSS tester positivt for ANA (22). Der er dog lavtiter (23). Hos patienter med positive ANA-titere er et fint spættet fluorescensmønster stærkt tegn på anti-Ro/SSA- og/eller anti-La/SSB-antistoffer, hvilket afsløres hos henholdsvis ca. 40 % til 75 % og 23 % til 52 % af pSS-patienterne (24). Med den nylige stigning i den diagnostiske værdi, der er tildelt anti-Ro/SSA-antistoffer i det nuværende klassifikationssystem, kan det forventes, at betydeligt flere nyklassificerede Sjögrens syndrom-patienter vil have forhøjede antistofniveauer sammenlignet med historiske kohorter. Positive antistoftitere korrelerer med tidlig sygdomsudbrud, mere intens vævsinfiltration og højere prævalens af ekstraglandulære manifestationer. Patienter med andre bindevævssygdomme kan dog også testes positive for anti-Ro/SSA-antistoffer. Her er den kliniske kontekst af afgørende betydning, især for at skelne mellem overlappende sygdomsenheder. Det er interessant, at serologiske autoimmune fænomener er blevet påvist op til 20 år før de første tegn og symptomer på sygdommen opstår (25). Andre serologiske abnormiteter omfatter tilstedeværelsen af reumatiske faktorer (60-75 %) samt polyklonal hypergammaglobulinæmi som tegn på øget B-celleaktivitet.

Udviklingen af biomarkører, der giver prognostiske oplysninger og et middel til at overvåge sygdomsudviklingen, er nu nået til etableringsfasen. En stigning i beta2-mikroglobulin og frie lette kæder af immunoglobuliner er forbundet med en øget risiko for lymfom (26). Siglec-1 er for nylig dukket op som en ny biomarkør. Denne indirekte interferonmarkør korrelerer med et højt niveau af sygdomsaktivitet samt ekstraglandulære manifestationer (27).

Histopatologi

Det histopatologiske fund af fokale periduktale lokaliserede lymfocytære infiltrater i exokrint kirtelvæv sammen med ellers intakte akinærenheder er patognomonisk for Sjögrens syndrom. Disse infiltrationer består for det meste af CD4+ T-celler, med nogle yderligere CD8+ T-celler og CD19+ B-celler, plasmaceller og dendritiske celler. For at kunne skelne Sjögrens syndrom fra andre sygdomsformer er det nødvendigt at have stor ekspertise i overensstemmelse med internationale anbefalinger om fortolkning af histopatologiske fund (28). Et minimum antal på 50 monocytiske celler/4 mm² blev defineret som en fokusscore (FS) på 1. En fokusscore ≥1 korrelerer med de fænotypiske karakteristika ved Sjögrens syndrom.

Behandling

Trods fortsatte fremskridt i vores forståelse af de mekanismer, der er involveret i sygdommens patogenese, findes der ikke på nuværende tidspunkt en målrettet behandling af Sjögrens syndrom. Behandlingen besluttes på et individuelt grundlag i henhold til sygdomsaktivitet og tilstedeværelsen og omfanget af ekstraglandulære manifestationer. Hos patienter med sSS er indikationen for behandling baseret på den underliggende sygdom. Generelt bør behandlingen varetages af et tværfagligt team, der omfatter familielæger, reumatologer, øjenlæger og ETN-specialister samt tandlæger. Afhængigt af de(t) involverede organ(er) og de fremtrædende symptomer kan det være nødvendigt at konsultere andre specialister (gynækologer, lungelæger, neurologer osv.). Sygdomsmodificerende behandling er forbeholdt patienter med ekstraglandulær involvering. Til måling af systemisk sygdomsaktivitet blev EULAR Sjögrens syndroms sygdomsaktivitetsindeks (ESSDAI) udviklet og valideret (29, e7).

Håndtering af sicca-symptomer

For de fleste patienter er hovedformålet med behandlingen at forbedre livskvaliteten ved at behandle sicca- og træthedssymptomer. Samtidig er dette en meget udfordrende opgave for lægerne, da evidensbaserede behandlingsmuligheder er sparsomme, og de fleste terapeutiske tilgange kun er symptomatiske (tabel 2). Patientuddannelse spiller en vigtig rolle og fokuserer på overholdelse af hverdagens adfærdsregler (30) – med fokus på miljøfaktorer (f.eks. luftbefugtning), forebyggelse (f.eks. fluorid til forebyggelse af caries, rygestop) og undgåelse af faktorer, der øger trætheden (f.eks, søvnhygiejne) samt fysisk fitness (aerob udholdenhedstræning for at bekæmpe træthed).

Tabel 2

Der findes forskellige tåreerstatninger til behandling af keratoconjunctivitis sicca. Sammensætningen af tåreerstatningerne varierer i overensstemmelse med den komplekse fysiologi i den tre-lagede præokulære tårefilm (lipidlag, vandholdigt lag og mucinlag). Da immunmedierede mekanismer spiller en central rolle i patogenesen for tørre øjne, har antiinflammatorisk behandling med cyclosporin A øjendråber fået stor betydning. Deres effektivitet er blevet påvist i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), og på grundlag af data fra disse undersøgelser har 0,1 % kationisk emulsion af cyclosporin A fået markedsføringstilladelse fra Det Europæiske Lægemiddelagentur (31). Yderligere foranstaltninger, der i væsentlig grad øger livskvaliteten for disse patienter, omfatter anvendelse af punktumpropper og tilpasning af ekstra store kontaktlinser (“scleral linser”) med vandlagringsfunktion (32). Samarbejde med øjenlæger er således afgørende.

Xerostomi behandles i fællesskab af tandlæger og otolaryngologer. Mundslimhindenes overflade er forholdsvis stor, og forskellige strukturer i mundhulen skal fugtes (tunge, tænder, tandkød, tandkød, mundslimhinde). Desuden varierer spytets sammensætning alt efter funktion og tidspunkt på dagen. Det er ikke muligt at opnå optimal terapeutisk kompensation for spytets komplekse funktioner. To systematiske oversigter over aktuelle/ikke-farmakologiske behandlinger når frem til den konklusion, at selv om symptomerne kan lindres, kan spytstrømmen ikke øges (33, 34). Tandpleje for patienter med xerostomi er en særlig udfordring, da manglen på spyt reducerer tolerabiliteten af aftagelige tandrestaureringer. I modsætning hertil opnås der hos patienter med Sjögrens syndrom gode resultater med tandimplantatbehandling (35).

Sygdomsmodificerende behandling

Beslutningen om at intensivere behandlingen afhænger af sygdomsaktiviteten og det involverede organsystem. De få RCT’er, der evaluerede brugen af konventionelle sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARD’er) eller biologiske midler hos patienter med Sjögrens syndrom, gav imidlertid ikke afgørende beviser for deres effektivitet (30, 36). Behandlingsbeslutninger er ofte baseret på erfaringer med beslægtede reumatiske sygdomsenheder, som f.eks. systemisk lupus erythematosus. Analogt til andre bindevævssygdomme er hydroxychloroquin, et middel med en gunstig bivirkningsprofil, det foretrukne lægemiddel til forskellige milde til moderate systemiske manifestationer, såsom arthralgi, arthritis, kutane læsioner og træthed. Eksemplet med hydroxychloroquin fremhæver udfordringerne med hensyn til undersøgelsesdesign og udvælgelse af patienter, der kan have gavn af behandlingen. Et randomiseret kontrolleret forsøg på pSS fandt ingen forskel mellem hydroxychloroquin og placebo med hensyn til sicca-symptomer, smerter og træthed efter 24 uger (37). Denne undersøgelse havde dog betydelige begrænsninger: Sygdomsaktiviteten hos disse patienter var lav, opfølgningsperioden var kort, og det primære endepunkt var ikke valideret. For at øge validiteten af fremtidige RCT’er, der undersøger denne heterogene sygdom, er det vigtigt at rekruttere repræsentative patientgrupper og vælge robuste primære endepunkter.

Med hensyn til træthed viste en pilotundersøgelse en moderat effekt af rituximab (38). Desværre blev dette ikke bekræftet af et stort RCT, der blev gennemført nogle år senere (39).

Behandlingsanbefalinger med hensyn til immunosuppression varierer alt efter organinvolvering (tabel 3). Hos patienter med alvorlige organmanifestationer er brugen af højdosis methylprednisolon og cyklofosfamid af dokumenteret effektivitet. Ved svær vaskulitis, især med samtidig kryoglobulinæmi, er rituximab eller plasmaferese de anbefalede behandlingsmuligheder. Hos patienter med NHL vælges behandlingen på grundlag af subentitet og stadium i henhold til de gældende retningslinjer for behandling af hæmato-onkologiske sygdomme.

Tabel 3

Den anbefalede behandling til gravide kvinder med Sjögrens syndrom og høj risiko for medfødt hjerteblok er hydroxychloroquin for at minimere risikoen; denne anbefaling er dog udelukkende baseret på evidens fra retrospektive undersøgelser (40).

Nye behandlingstilgange, der er rettet mod patofysiologiske mekanismer, er i øjeblikket ved at blive evalueret i RCT’er med validerede instrumenter (ESSDAI): modulation af B-cellehyperaktivitet (f.eks, belimumab), antagonisering af T-celle-co-stimulering (f.eks. abatacept), effektorcytokiner (f.eks. interleukin-6-receptor/tocilizumab; interferon α/anifrolumab) samt forebyggelse af dannelse af ektopiske germinalcenterlignende strukturer (f.eks. lymfotoxin-βR-blokade). Disse undersøgelser står over for den udfordring at påvise effektivitet for de tre symptomkomplekser – sicca, træthed og ekstraglandulære manifestationer.

Interessekonflikterklæring
Prof. Dörner har modtaget konsulenthonorarer fra UCB, Novartis og Roche samt finansiel støtte til gennemførelse af kliniske undersøgelser fra UCB og Novartis.

Prof. Pleyer har modtaget konsulent- og foredragshonorarer fra Santen, Théa og Allergan.

Prof. Burmester har modtaget økonomisk støtte til gennemførelse af kliniske undersøgelser fra Novartis, UCB og Roche.

Dr. Stefanski, Dr. Tomiak og Prof. Dietrich erklærer, at der ikke foreligger nogen interessekonflikter.

Manuskript modtaget den 13. december 2016; revideret version accepteret den 14. marts 2017

Oversat fra det originale tysk af Ralf Thoene, MD.

Korresponderende forfatter
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Tyskland
[email protected]

Supplementært materiale
For eReferences please referere to:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

eFigur:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354