Cancer Network talte med Rahul Aggarwal, MD, en assisterende professor i medicin i afdelingen for hæmatologi og onkologi ved University of California San Francisco. Dr. Aggarwal har specialiseret sig i udvikling af nye terapeutiske og billeddannelsesstrategier for patienter med fremskreden prostatakræft. Han og hans kolleger offentliggjorde for nylig en undersøgelse, der viser, at småcellet neuroendokrin prostatakræft – en dødelig form for fremskreden prostatakræft – er mere almindelig end tidligere antaget. Undersøgelsen er offentliggjort i Journal of Clinical Oncology.

-Interviewet er foretaget af Anna Azvolinsky

Cancer Network: For det første, før din undersøgelse, hvad vidste man om epidemiologien af prostatakræft, som den vedrører din forskning? Hvor ofte diagnosticeres prostatakræft i tidlige og avancerede stadier og også de småcellede neuroendokrine prostatakræftformer, som du undersøgte i dit arbejde?

Dr. Aggarwal: Tak for spørgsmålet og for muligheden for at drøfte vores undersøgelse. Vi mener generelt, at den tidligere beskrevne form for småcellet neuroendokrin kræft, den type, der er til stede på diagnosetidspunktet (det, vi ville kalde de novo neuroendokrin prostatakræft), er en ret sjælden enhed. Der har været flere tidligere publikationer, der rapporterer en forekomst på under 1 %, altså et ganske lille antal prostatakræftpatienter.

Vi fandt i vores undersøgelse, at når vi undersøger patienter, der allerede er diagnosticeret med prostatacarcinom (den mest almindelige prostatakræft), og som efterfølgende behandles med en række hormonbehandlinger (en standardbehandling for prostatakræft), bliver kræften resistent over for disse hormonbehandlinger og spreder sig til andre dele af kroppen – oftest til knogler eller lymfeknuder. Når vi biopserer tumorer, der befinder sig på disse nye steder, ser vi en meget højere forekomst af småcellet neuroendokrin prostatakræft. Så i vores publikation i JCO rapporterer vi en forekomst på 17 %. Når man sammenligner det med de mindre end 1 % af tilfældene, som man ser på diagnosetidspunktet, er det klart, at behandlingsassocieret eller behandlingsfremkaldt småcellet neuroendokrin prostatakræft er meget mere almindelig end tidligere antaget.

Cancer Network:

Dr. Aggarwal: Hvad fik dig og dine kolleger til i første omgang at undersøge hyppigheden af denne troede sjældne, småcellet neuroendokrin prostatakræft blandt dem, der er diagnosticeret med og behandlet for prostatakræft?

Dr: Det er interessant, fordi denne oprindelige indsats ikke nødvendigvis var rettet mod at studere kun småcellet neuroendokrin prostatakræft. Det var egentlig at biopsiere enhver patient med en tilgængelig metastatisk tumor, der var hormonresistent, og at forstå mekanismerne bag resistens: Hvordan bliver prostatakræft resistent over for hormonbehandling, og hvad er de næste terapeutiske mål, vi kan gå efter med denne information? Så dette var et stort projekt med flere institutioner, som blev finansieret af Movember, Stand Up 2 Cancer og Prostate Cancer Foundation.

Det skete tilfældigvis, at da vi foretog disse biopsier og havde en central patologisk gennemgang af dem, bemærkede vi, at vi så langt flere tilfælde af småcellet neuroendokrin prostatakræft, end vi havde forventet at se. Så jeg tror, at efterhånden som projektet voksede, blev dette et af projektets centrale fokuspunkter, nemlig at karakterisere forekomsten af denne tumortype og naturligvis beskrive de genetiske og genetiske ekspressionsprofiler for disse tumorer.

En af fordelene ved vores undersøgelse er, at vi ikke havde nogen forhåndsudvælgelseskriterier; det var ikke patienter, der tidligere var diagnosticeret med småcellede neuroendokrine prostatakræftformer. Vi indskrev virkelig en konsekutiv serie af patienter på tværs af institutioner, og kriterierne var ret brede: man skulle have metastatisk prostatakræft, som var blevet hormonresistent over for standard testosteronreducerende behandling. Derefter indskrev vi patienterne og foretog en central patologisk gennemgang for virkelig at få en omhyggelig forståelse af, om tumoren faktisk så ud til at have småcellede neuroendokrine træk. Så på en måde var der tale om en upartisk eller mindre partisk tilgang, men vi udvalgte sandsynligvis stadig patienter med tumorer, der var tilgængelige for biopsier. Det kan have beriget en højere risikogruppe af patienter; ikke desto mindre giver det en ret præcis fornemmelse af forekomsten af denne tumortype i hormonresistente omgivelser.

Cancer Network: Du nævnte, at der var tale om en multicenterundersøgelse, og du beskrev de typer patienter, der indgik i undersøgelsen. Er der andet om designet af din undersøgelse, som er vigtigt at nævne?

Dr. Aggarwal: Undersøgelsens design var at tage mænd, der havde været i hormonbehandling, da kræften skred frem. Vi foretog standard billeddannende undersøgelser, som typisk omfatter et billede af knoglen, samt en CT-scanning for at fastslå, hvor al prostatakræften havde spredt sig. Derefter fik vi en interventionsradiolog til at foretage biopsier af metastaserede tumorer og gennemgå alle scanningerne for at afgøre, om der var et sted, der var tilgængeligt for biopsi. Det krævede i sig selv en del ekspertise, især med kræftpletter i knoglen.

Historisk set har det været meget svært at få adgang til disse tumorer i knoglen, fordi det bare er et udfordrende sted at biopsiere. Men med den rette uddannelse og ekspertise lykkedes det os i de fleste tilfælde at få tumorprøver ud af disse metastaserede knoglebiopsier. Og det giver os virkelig mulighed for at forstå kræftens biologi på dette stadium. Operationelt set blev patienterne altså biopseret på det tidspunkt, hvor deres kræft blev hormonresistent. De blev efterfølgende fulgt, og det var vigtigt.

Vi havde opfølgning hver tredje måned, herunder med hensyn til langtidsresultater for overlevelse. Det var det, der gjorde det muligt for os at indfange nogle af disse resultater i den artikel, som vi offentliggjorde. Vi registrerede, hvilken efterfølgende behandling patienterne fik. Der var dengang mulighed for, at patienterne på fremtidige datoer kunne få foretaget en anden biopsi på det tidspunkt, hvor deres kræft blev resistent over for den behandling, der blev anvendt. Det var ikke fokus for publikationen i JCO, men er en løbende kilde til undersøgelse for virkelig at analysere patienter, der har disse værdifulde par biopsier på to forskellige tidspunkter.

Cancer Network: Hvad er nogle af de vigtige detaljer om, hvad du og dine kolleger fandt, da I analyserede resultaterne?

Dr. Aggarwal: Jeg tror, der er nogle få budskaber at tage med sig hjem. Den ene er det, vi lige har talt om, nemlig at forekomsten af småcellede neuroendokrine prostatakræftformer er meget højere, end vi troede. Det er i sig selv et vigtigt resultat. For det andet var der ikke nogen særlige kliniske træk, der skilte sig ud med hensyn til at finde disse småcellede neuroendokrine prostatakræftformer – og for mig betyder det, at vi bør tænke bredt om tumorbiopsier, når en tumor er tilgængelig, for virkelig at lede efter denne type tumor i den metastatiske hormonresistente situation. Tidligere blev det i vores behandlingsvejledninger anbefalet at lede efter denne type kræft, når der var særlige kendetegn som kræftpletter i leveren og andre ting, der sjældnere forekommer i forbindelse med prostatakræft. Vores resultater tyder på, at vi bør kigge mere bredt efter denne type kræft.

Jeg tror, at det andet vigtige budskab er, at det andet store tema, der dukker op inden for prostatakræft, er, at der er en undergruppe på sandsynligvis 20-30 % af patienterne med hormonresistent fremskreden sygdom, som har mutationer i gener, der er involveret i DNA-reparation. Det drejer sig om gener som BRCA, som vi klassisk tænker på som gener, der spiller en rolle i visse former for bryst- og æggestokkræft, men som faktisk også er muteret i prostatakræft. Et af vores vigtigste resultater var, at det var næsten udelukket at finde den småcellede neuroendokrine prostatakræft, når man fandt disse DNA-reparationsmutationer. Så det tyder på, at hvis man tænker på prostatakræft som en hel kage, er der måske tale om to separate stykker af kagen: forskellige delmængder af prostatakræft.

Når vi tænker på personlig behandling af prostatakræft, tror jeg, at jo mere vi kan opdele kagen i forskellige delmængder og behandle patienterne på grundlag af, hvilken del af kagen de falder ind under, jo bedre resultater vil vi sandsynligvis se for patienterne i denne situation. Og så er det sidste punkt, der skal tages med hjem, noget af det arbejde, vi har udført med genekspressionsprofilen: hvilke gener der er tændt eller slukket. Nogle af de mere sofistikerede analyser af genveje viste vejen til potentielle behandlingsmål for denne gruppe af patienter. Der er et igangværende arbejde som opfølgning på undersøgelsen med henblik på at udvikle kliniske forsøg og nye lægemidler, især baseret på dataene fra denne undersøgelse, for at forbedre resultaterne og gennemføre kliniske forsøg specifikt for denne gruppe af patienter for at se, om vi kan gøre en forskel.

Cancer Network: Noget andet om konsekvenserne af dette arbejde? Hvad gør du og dine kolleger ellers nu for at følge op på disse resultater?

Dr. Aggarwal: Jeg tror, at den kliniske forsøgsdel er vigtig her. Og også udvidelsen af disse resultater og konsekvenserne ud over blot for akademiske institutioner, der har ekspertise i at foretage disse typer af biopsier – for virkelig at finde ikke-invasive markører for denne sygdom. Er der billeddannende tests eller blodprøver, der kan afsløre denne type prostatakræft? Det ville , da det ville gøre denne diagnose meget lettere i stedet for at skulle lave tumorbiopsier på alle patienter, for der er helt sikkert mange patienter, som ikke har en læsion, som vi kunne biopsiere.

Så vi går sandsynligvis glip af patienter til undersøgelse, når vi udelukkende er afhængige af biopsi. Der er en masse arbejde i gang for virkelig at forstå denne del af dette, for at udvide detektion til en bredere patientpopulation. Det ville være enormt gavnligt for opdagelsen af dette samt for at overveje, hvordan vi effektivt kan samle patienter til kliniske forsøg. Jo lettere vi kan finde disse tumorer, jo mindre invasivt vi kan finde dem, jo bedre vil disse typer af undersøgelser være og i sidste ende påvirke resultaterne for denne gruppe af patienter.