(Version 6.1; senest opdateret 22. januar 2021)

Input fra Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; og Evan Bloch.

Note: Læs venligst ASH’s ansvarsfraskrivelse vedrørende brugen af følgende oplysninger.

Hvad er beviserne for, at rekonvalescent plasma kan være gavnligt i COVID-19?

Anvendelsen af rekonvalescent plasma (CP) indsamlet fra tidligere inficerede personer til passiv overførsel af antistoffer med henblik på at beskytte eller behandle mennesker går næsten 100 år tilbage i tiden. Resultater fra små sagsserier i forbindelse med de tidligere udbrud af MERS- og SARS-coronavirus tyder på, at CP er sikkert og kan give kliniske fordele, herunder hurtigere viral clearance, især når det gives tidligt i sygdomsforløbet1. Langt størstedelen af de patienter, der kommer sig efter COVID-19-sygdom, udvikler cirkulerende antistoffer mod forskellige SARS-CoV-2-proteiner 2-3 uger efter infektionen, som kan påvises ved ELISA eller andre kvantitative analyser og ofte korrelerer med tilstedeværelsen af neutraliserende antistoffer. Immuniteten synes at være beskyttende, baseret på primatundersøgelser, der viser, at dyrene ikke kunne geninficeres eksperimentelt med SARS-CoV-2 uger til måneder senere, påvisning af hukommelses-B-celler, der er i stand til at producere neutraliserende antistoffer hos patienter efter infektion, og den meget sjældne forekomst af tilbagevendende COVID-19 hos helbredte patienter.

Flere undersøgelser har nu rapporteret om anvendelse af COVID-19-konvalescent plasma (CCP) til behandling af COVID-19-patienter uden uventede eller alvorlige bivirkninger (se nedenfor). Mange af de tidlige undersøgelser var observationelle og ikke-randomiserede, hos patienter med alvorlig eller kritisk sygdom, kompliceret af udviklingen af yderligere behandlingsinterventioner over tid, såsom steroider, antivirale midler og andre lægemidler; patientheterogenitet; og mangel på detaljerede analyser af indholdet af neutraliserende antistoffer i infunderede enheder. Over 100.000 blev indskrevet i et amerikansk FDA-sponsoreret program for udvidet adgang, som blev koordineret af Mayo Clinic. Mens mange patienter fik en klinisk forbedring, var CCP’s specifikke rolle uklar, da de blev behandlet med andre terapier, herunder antivirale midler og/eller kortikosteroider. I en retrospektiv undersøgelse af en delmængde af disse patienter (n=3082) med tilgængelige data om titer af neutraliserende antistoffer i den administrerede CCP var den relative risiko for dødelighed lavere hos indlagte, men ikke ventilerede patienter, der modtog CCP med høj titer i forhold til CCP med lav titer.2

Data akkumuleres fra randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) udført rundt om i verden, der adskiller sig med hensyn til målpopulation, sygdomsgrad, resultatmålinger og karakterisering af antistofstatus og -titere hos donorer og modtagere. Flere af de tidlige forsøg har ikke kunnet påvise signifikans (f.eks. Kina, Nederlandene og Spanien), bl.a. fordi de ikke kunne nå deres mål for tilmelding. Mange forsøg har fokuseret på alvorligt syge indlagte patienter på trods af konsistente resultater og teoretiske overvejelser, der støtter indgivelse af CCP på et tidligt tidspunkt i forhold til symptomdebut. Et RCT i Argentina viste ingen fordele ved CCP hos alvorligt syge patienter, og et indisk RCT viste ikke nogen signifikant forskel i udfaldet hos moderat syge patienter med COVID-193,4. En stor del af de indiske CCP-donorer havde imidlertid lave eller ingen antistoffer. Et andet forsøg i Argentina indskrev ældre patienter med let COVID-19 inden for 3 dage efter symptomdebut og gav kun CCP med højtiter, og rapporterede mindre progression til alvorlig respiratorisk sygdom i CCP-delen5. De nuværende NIH-behandlingsretningslinjer anbefaler ikke for eller imod brug af CCP.

Hvilke potentielle risici er der forbundet med rekonvalescent plasma til COVID-19?

Over 100.000 personer har modtaget CCP i USA og mange flere på verdensplan: i USA blev der offentliggjort sikkerhedsdata for 20.000 patienter, der modtog CCP via det udvidede adgangsprogram.6 Det blev observeret, at rekonvalescent plasma giver en risiko, der er sammenlignelig med den risiko, der er forbundet med ikke-immunt plasma. Forekomsten af alvorlige bivirkninger var mindre end 1 %, hvoraf de fleste ikke blev anset for at være relateret til CCP. Kendte generelle risici ved plasmatransfusion mere generelt omfatter allergiske reaktioner, transfusionsassocieret cirkulatorisk overbelastning (TACO) og transfusionsassocieret akut lungeskade (TRALI). Der blev rejst yderligere specifikke bekymringer vedrørende CCP før indsættelse, herunder forværring af immunmedierede vævsskader via antistofafhængig forstærkning (ADE), afsvækkelse af den endogene immunitet og overførsel af SARS-CoV-2 ved transfusion. Disse specifikke hændelser er ikke blevet påvist med CCP.

Hvilke mekanismer findes der for udbydere til at få adgang til kliniske forsøg med COVID-19-behandling med rekonvalescent plasmabehandling eller andre mekanismer til at levere denne behandling til patienter? Hvad er Emergency Use Authorization?

Den 23. august 2020 gav den amerikanske FDA en Emergency Use Authorization (EUA) til CCP til hospitalsindlagte personer med COVID-19. EUA-sproget foreslår behandling tidligt i hospitalsforløbet og brug af CCP-enheder med “høj titer” som målt ved specifik anti-viral Ig-test og titer-tærskelkriterier. De CCP-enheder (herunder dem, der er indsamlet før EUA), som ikke har været underkastet sådanne test eller ikke opfylder tærskelværdien for titer, vil blive betragtet som “lavtiter”, men kan stadig administreres i henhold til EUA efter den behandlende klinikers vurdering, i det mindste indtil den 28. februar 2021.

Dertil kommer, at de igangværende kliniske forsøg fortsætter, herunder med hensyn til indikationer, der ikke er omfattet af EUA’en. Disse omfatter RCT’er til profylakse efter eksponering med høj risiko, tidlig behandling forud for hospitalsindlæggelse og forsøg specifikt på pædiatriske patienter. Tidlig administration af enhver passiv antistofbehandling til ikke-hospitaliserede patienter, herunder CCP, hyperimmunglobulin og monoklonale antistoffer, giver mening i betragtning af potentialet til at begrænse viral replikation og vævsskader og dermed forhindre progression til alvorlig sygdom. Da mange patienter forbedrer sig af sig selv, vil det være nødvendigt med et stort antal forsøgspersoner for at påvise en fordel ved CCP. Indtil nu har det været en stor udfordring at få flere deltagere til disse RCT’er.

Hvordan indsamles rekonvalescensplasma?

CCP udvindes fra raske patienter (f.eks. potentielle donorer), som donerer til blodcentre eller andre indsamlingscentre, og disse blodindsamlingsorganisationer tester derefter plasmaet for SARS-CoV-2 antistofniveauer og standardmarkører for smitsomme sygdomme, inden plasmaet frigives til klinisk brug. Nogle centre bruger muligheden for screening for SARS-CoV-2 antistofniveauer som incitament til at give donorer incitamenter. Plasmaferese er ønskeligt som et middel til at indsamle store mængder plasma. Kliniske analyser, der måler niveauet af antistoffer, der reagerer mod forskellige SARS-CoV-2-proteiner, er almindeligt tilgængelige og kan korrelere – om end ufuldstændigt – med neutraliserende antistoftitere og kan således bruges til at forudsige CCP-enhedernes styrke, selv om data om denne sammenhæng fortsat er under udvikling. Det er vigtigt at tage hensyn til analyseplatformen samt specificiteten (f.eks. reaktivitet med spikeprotein vs. nukleokapsid) og antistofklassen (IgG vs. total), når resultaterne vurderes, da der er rapporteret store forskelle for de tilgængelige kommercielle serologiske analyser med hensyn til korrelationer med neutraliserende antistofaktivitet.

Hvordan melder helbredte personer sig frivilligt til at donere rekonvalescent plasma?

Potentielle donorer skal have haft dokumenteret SARS-CoV-2-infektion (enten positivitet på nasopharyngeal svaberprøve eller serologisk positivitet), være symptomfri i mindst 14 dage og opfylde standardkravene til egnethed som bloddonor. I øjeblikket må personer, der selv er blevet behandlet med CP for deres egen COVID-19-sygdom, ikke donere blodprodukter, herunder rekonvalescent plasma, i tre måneder. Personer, der har modtaget COVID-19-vacciner, er ikke berettiget til at donere CCP (se her og her). Donationer kan ske så hyppigt som ugentligt i flere måneder, før antistoftiterne begynder at falde. Den tilladte donationshyppighed varierer fra blodcenter til blodcenter. Nedenfor er anført nogle websteder til henvisning af potentielle donorer:

• AABB: Oplysninger om donation af rekonvalescent plasma og en funktion, der hjælper potentielle donorer med at finde AABB-akkrediterede donationssteder. Donorer kan derefter kontakte disse centre for at få flere oplysninger om berettigelse.
• FDA Donere COVID-19 Plasma:
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Hvilke andre passive immunitetsbehandlinger er der til rådighed eller under udvikling for COVID-19?

Mere målrettede eller rensede passive antistofterapier er ved at blive tilgængelige for COVID-19, herunder hyperimmunglobulin (der koncentrerer den neutraliserende antistofaktivitet op til ti gange) og monoklonale antistoffer. I november 2020 modtog to konstruerede monoklonale monoklonale SARS-CoV-2 neutraliserende antistofpræparater EUA’er i USA til behandling af mild til moderat COVID-19 hos patienter, der er i høj risiko for at udvikle sig til alvorlig sygdom, baseret på interimsanalyser af kliniske forsøg i den tidlige fase7 (og upubliceret), der rapporterer om nedsat virusudskillelse, symptomer og hospitalsindlæggelser med antistofbehandling. Det ene præparat, bamlanivimab, består af et enkelt antistof, og det andet præparat er en kombination af to antistoffer, casirivimab og imdevimab, der alle er rettet mod SARS-CoV2-spikeproteinet. Kliniske forsøg med indlagte patienter er imidlertid blevet sat på standby eller stoppet på grund af sikkerhedshændelser og/eller manglende effekt i interimsanalyser for begge antistofpræparater. Der er yderligere kliniske forsøg med disse og andre rensede eller konstruerede antistofbehandlinger i gang, hvoraf de fleste fokuserer på behandling af personer med meget høj risiko, der er eksponeret, men endnu ikke PCR-positive, eller højrisikopatienter tidligt efter bekræftet infektion, indstillinger, der sandsynligvis vil være mere fordelagtige for enhver passiv antistofbehandling.

Der er ifølge NIH COVID-19 Treatment Guidelines-panelet utilstrækkelige data til at anbefale enten for eller imod brugen af monoklonale antistoffer til behandling af ambulante patienter med mild til moderat COVID-19. De anførte også, at lægemidlet ikke bør anvendes til hospitalsindlagte patienter uden for et klinisk forsøg. På grund af distributionen og vanskelighederne ved at administrere disse intravenøse antistoffer til SARS-CoV-2-inficerede ambulante patienter anvendes disse lægemidler ikke i vid udstrækning på trods af EUA, selv ikke hos patienter med meget høj risiko på tidspunktet for diagnosen eller de første symptomer. Immunsupprimerede patienter, der er mindre tilbøjelige til at blive beskyttet af vaccination og har større risiko for udvikling til alvorlig sygdom, ville i teorien være en målgruppe for tidlig administration af passive antistofbehandlinger eller CCP.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antistofniveauer og risiko for død som følge af COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomiseret kontrolleret forsøg (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m393939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. Tidlige sikkerhedsindikatorer for COVID-19 konvalescent plasma hos 5000 patienter. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen et al. SARS-CoV-2 neutraliserende antistof LY-CoV555 hos ambulante patienter med Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

For yderligere oplysninger, se:

• FDA: Tre muligheder for at administrere rekonvalescent plasma i betragtning af Emergency Use Authorization og en 90-dages periode med skønsbeføjelser i forbindelse med håndhævelse til at anvende allerede indsamlet plasma, der ellers ikke ville opfylde EUA
• Kampen er i os: Forbindelse mellem overlevende og godkendte blod- og plasmadonorcentre
• Summary of convalescent plasma and additional antibody therapy efforts worldwide
• ASH Webinar on the Use of Convalescent Plasma During COVID-19

Se alle COVID-19 FAQs