af Marissa Larochelle, MD den 22. oktober 2020.

Cytomegalovirus (CMV) Retinitis er en opportunistisk infektion i forbindelse med erhvervet immundefekt syndrom (AIDS), der kan føre til blindhed. CMV-retinitis forekom hyppigere før indførelsen af antiretroviral terapi, men har siden været faldende i veludviklede lande, selv om det stadig er en udbredt tilstand i udviklingslandene. Det er en viral retinitis, som også kan ses hos patienter, der er immunsupprimeret af andre årsager end aids.

Sygdom

Cytomegalovirus (CMV)-retinitis er en vigtig okulær AIDS-relateret sygdom. Det er en infektion i hele tykkelsen af nethinden, som kan føre til nekrose og nethindesprængninger og nethindeløsninger.

Etiologi

CMV-retinitis er forårsaget af cytomegalovirus, et dobbeltstrenget DNA-virus i herpesviridae-familien. Den er ofte forbundet med hiv/aids og var ekstremt sjælden før aids-epidemien. Den er også forbundet med alvorlig immunosuppression som følge af kemoterapi og autoimmune tilstande, der kræver immunmodulerende midler.

Risikofaktorer

Risikofaktorer omfatter HIV, CD4-tal under 50 eller alvorlig systemisk immunosuppression. Nylige rapporter har også vist, at lokal okulær immunosuppression kan være en risikofaktor for CMV-retinitis. Der er også blevet rapporteret tilfælde af CMV-retinitis i fravær af immunosuppression.

Generel patologi

Inficerede celler viser patognomoniske cytomegaliske inklusioner med store eosinofile intracellulære organer. Elektronmikroskopi kan vise de typiske viruspartikler i inficerede celler. Histopatologien viser retinal nekrose i hele tykkelsen, som til sidst erstattes af atrofisk arvæv, koagulativ vaskulitis og choroiditis.

Patofysiologi

CMV når hæmatogent frem til nethinden og inficerer det vaskulære endothel, som derefter spredes til retinalcellerne. Forringet CD4-celfunktion muliggør ukontrolleret CMV-replikation.

Primær forebyggelse

CMV-retinitis er faldet i forekomst og prævalens siden fremkomsten af HAART. Incidensen er faldet med 55-99 %, og oddsene for progression er reduceret med 50 % med HAART. Overlevelsen er forbedret fra 0,65 år til mere end 1 år.

Patienter med CD4-tal på under 50 celler/mm3 bør ses mindst hver 3. måned for at screene for CMV-retinitis, da aktiv retinitis typisk er asymptomatisk.

Diagnose

Diagnosen er i høj grad klinisk baseret på de klassiske retinale fund og en immunosuppressiv tilstand som f.eks. HIV; dog kan polymerasekædereaktionsanalyse (PCR) af glaslegemet eller vandigt vand yderligere understøtte diagnosen. Det er vigtigt at skelne mellem akut retinal nekrose/ARN og akut retinal nekrose, da behandlingen er forskellig.

Sammenligning af cytomegaloviral retinitis og akut retinal nekrose

Historie

Patienterne præsenterer sig med nedsat synsstyrke og floaters. Nogle kan præsentere med blinkende lys (fotopsi) eller blinde pletter (scotomata). En undersøgelse viste, at 54 % var asymptomatiske.

Fysisk undersøgelse

Fysisk undersøgelse viser gule hvide nethindelæsioner, der ofte starter i periferien og følger vaskulaturen centripetalt. Den kan dog starte i det bageste segment. De klassiske fund er retinale blødninger med et hvidligt, granulært udseende på nethinden. Hver læsion har den største aktivitet i grænserne. Vitreøse tegn på inflammation kan være minimale, da de fleste patienter er stærkt immunosupprimerede. Meget tidlig CMV kan ligne vatpletter, men ved læsioner, der er større end 750 µm, skal CMV overvejes. Der er beskrevet tre typiske mønstre: et granulært mønster, et fulminant/blødende udseende eller “frosted branch” angiitis.

Rhegmatogen nethindeløsning forekommer hos ca. en tredjedel af patienterne, når mere end 25 % af nethinden er involveret. Tilstedeværelsen af samtidige keratiske udfældninger på en stjerneformet måde kan også tyde på CMV uveitis.

Tegn

CMV retinitis kan præsentere sig som: 1. Fulminant – hæmoragisk nekrose på hvide/gule uklare nethindelæsioner. De kan være centreret omkring vasculaturen. 2. Granulær – Findes oftere i den retinale periferi med lidt eller ingen nekrose og blødning. 3. Perivaskulær – Den klassiske “frosted branch” angiitis, der viser hvide læsioner omkring de retinale kar.

Symptomer

De fleste patienter er asymptomatiske, men kan have floaters, flashes (fotopsi), blinde pletter (scotomata). Smerter og fotofobi er ualmindeligt.

Klinisk diagnose

Den kliniske diagnose stilles på baggrund af anamnese og klassiske retinale fund.

Aktiv(a) og helet (b) CMV-retinitis Fra Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Treatment of unilateral zone I cytomegalovirus retinitis in acute lymphoblastic leukemia with oral valganciclovir and intravitreal ganciclovir. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Tilgængelig fra: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

Retinale zoner ved CMV-retinitis

• Zone 1- 1 diskdiameter omkring diskusskiven og 2 diskdiameter omkring fovea: umiddelbart synstruende
• Zone 2- Anterior til zone 1 og posterior til vortex vene ampullae
• Zone 3- Perifert til zone 2

Diagnostiske procedurer

Diagnostiske procedurer kan omfatte vandig eller glaslegemeaftapning for at teste for CMV og andre herpesvirus.

Laboratorieundersøgelse

I tilfælde af ukendt retinitis kan der foretages vandig eller glaslegemeaftapning og PCR-analyse for CMV. Serologiske antistoffer for CMV har ikke vist sig at være nyttige ved diagnosticering af CMV-retinitis – en positiv CMV-antistoftiter afspejler tidligere eksponering, men diagnosticerer ikke retinitis specifikt, og en negativ CMV-antistoftiter udelukker ikke helt risikoen for CMV-retinitis, da patienter, der er immunosupprimerede, måske ikke monterer passende titre.

Differentialdiagnose

Førlig CMV kan ligne vatpletter. Det kan forveksles med HIV-retinopati, som faktisk er mere almindelig den CMV-retinitis. HIV-retinopati forekommer hos 50-70 % af patienterne og er karakteriseret ved intraretinale blødninger, vatpindepletter og mikroaneurismer. Ved små læsioner, der er svære at skelne fra vatpletter, bør der foretages serielle undersøgelser, som vil vise en forstørrelse af CMV-læsionerne. Immunosuppression bør behandles som et spektrum; nogle patienter er mere immunosupprimerede end andre personer. I tilfælde af mindre immunosuppression kan CMV-retinitis præsentere sig som akut retinal nekrose (ARN) syndrom, men følger et kronisk forløb svarende til CMV-retinitis, hvilket kan medføre fejldiagnosticering.

Behandling

Behandlingen er i vid udstrækning medicinsk baseret med intravenøs (IV), oral og intravitreal antiviral medicinering. Topiske kortikosteroider kan anvendes til behandling af forreste kammerbetændelse. Håndteringen afhænger også af HAART hos HIV-positive patienter.

Patienterne bør påbegyndes med højdosis induktionsbehandling, som efterfølges af kontinuerlig vedligeholdelsesbehandling, indtil CD4-tallet stiger, HAART er terapeutisk, og CMV-retinitis ikke viser nogen progression.

Generel behandling

Der er mindst 8 muligheder for behandling af CMV-retinitis.

1. Oral valganciclovir
2. Intravenøs ganciclovir
3. Intravenøs foscarnet
4. Intravenøs cidofovir
5. Intraokulært ganciclovir-apparat
6. Intravitreal ganciclovir
7. Oral leflunomid
8. Oral letermovir

Myelosuppression – Samtidig brug af granulocyt-monocyt-kolonistimulerende faktor (GM-CSF) kan bidrage til at reducere denne risiko. Trombocytopeni forekommer hos 5-10 % af patienterne. Potentielt embryotoksisk (ophør med amning).

Nyredysfunktion med elektrolytforstyrrelser. Øget risiko for kramper. Anæmi.

Så højt som 50% af patienter, der tager cidofovir, kan opleve okulær hypotoni og anterior uveitis. Renal dysfunktion.

Medicinsk behandling

Førstelinjebehandling er generelt oral valganciclovir, som er et pro-drug af ganciclovir. Induktionsdosis er 900 mg to gange dagligt i 21 dage efterfulgt af vedligeholdelsesdosis på 900 mg dagligt. Valganciclovir har øget biotilgængelighed sammenlignet med oral ganciclovir og kræver ikke IV-administration, hvilket gør det til en favorit for både patienter og læger. Behandlingsomkostningerne er imidlertid høje, og patienternes overholdelse af reglerne kan være et problem, især i udviklingslandene. Bør undgås, hvis hæmoglobin er <8gm%, det absolutte neutrofiltal er mindre end 500 celler/µL, og trombocyttallet er mindre end 25.000/µL.

IV ganciclovir gives med 5 mg/kg to gange dagligt i to til tre uger som induktionsbehandling og efterfølges derefter af daglige infusioner på 5 mg/kg. Dette kan være ret besværligt for patienterne.

Foscarnet gives med 90 mg/kg to gange dagligt i to uger efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med 90-120 mg/kg dagligt via IV-infusion.

Cidofovir har en længere halveringstid og kan indgives ugentligt under induktion efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling hver anden uge. Dosis er 5 mg/kg ugentligt under induktion og 5 mg/kg hver anden uge under vedligeholdelse. Cidofovir kan forårsage alvorlig nefrotoksicitet, hvorfor det typisk gives sammen med saltvandshydrering og højdosis probenecidbehandling.

Oral ganciclovir kan overvejes til vedligeholdelsesbehandling, men regression og involvering af medøjne er mere hyppig.

Intravitrealt ganciclovir, foscarnet eller cidofovir kan overvejes til kortvarig behandling.

Andre muligheder for behandling er oral leflunomid og oral letermovir. Disse terapier anvendes langt sjældnere, men har været effektive hos patienter, der oplever bivirkninger af andre lægemidler.

På patienter med umiddelbart synstruende læsioner (læsioner tæt på makula eller synsnervehoved), intravitreal injektion af ganciclovir (2 mg/indsprøjtning) eller foscarnet (2.4 mg eller 1,2 mg /injektion) eller fomvirsen 330 mikrogram eller cidofovir 20mikrogram med samtidig systemisk behandling kan foretages.

CMV-retinitis kan blive lægemiddelresistent, jo længere behandlingstiden varer. Resistens kan være forårsaget af immunosuppression efter organ- eller hæmatopoietiske stamcelletransplantationer, hvor specielt ganciclovir- og valganciclovir-resistens er blevet rapporteret.

Medicinsk opfølgning

Afhængigt af den anvendte medicin vil det være nødvendigt med komplet blodtælling, kemier og kontrol af det intraokulære tryk. Udvidede øjenundersøgelser bør udføres mindst ugentligt i begyndelsen, derefter 2 uger efter induktionsbehandling, efterfulgt af månedlige derefter, mens patienten er i anti-CMV-behandling. Fundusfotografier kan være nyttige til at opdage tidligt tilbagefald.

Patienterne bør følges på en egnet HIV-klinik med CD4-tælling og undersøgelser af viral belastning.

Kirurgi

Den eneste indledende kirurgiske behandling omfatter intravitreal placering af intraokulære ganciclovir-enheder. De har en relativt lav risikoprofil og kan vare 6-8 måneder. De yder dog ingen beskyttelse til det andet øje. Desuden er disse implantater ikke let tilgængelige.

Der kan også foretages kirurgi for komplikationer af retinitis, der omfatter rhegmatogene nethindeløsninger.

Kirurgisk opfølgning

Se efter komplikationer af silikoneolie især katarakt og glaukom. Mange patienter er enøjede, og det kan være nødvendigt at lade silikoneolien blive siddende i lang tid.

Komplikationer

Den alvorligste komplikation ved behandling af CMV-retinitis, ud over de ovenfor nævnte komplikationer som følge af medicinering, er immune recovery uveitis (IRU). Da CD4-tallene stiger med HAART, antages det, at reaktioner på CMV-antigener forårsager anterior eller intermediær uveitis. Cystoidt makulaødem og epiretinale membraner er også potentielle komplikationer af IRU. Posterior kapselkatarakt, proliferativ vitreoretinopati og neovaskularisering af synsnerven er også mulige komplikationer. HAART-behandling kan også afsløre CMV-retinitis hos en patient uden forudgående CMV-sygdom (afslørende CMV-immune recovery retinitis (IRR)) eller kan forårsage forværring af kendt CMV-retinitis (paradoksal CMV-IRR).

CMV-retinitis, der involverer > 25 % af nethinden, kan føre til rhegmatogene nethindeløsninger fra brud, der opstår i nærheden af tynd, nekrotisk nethinde. Perifere anteriore nethindelæsioner er forbundet med øget risiko for nethindeløsning på grund af den anteriore vedhæftning af glaslegemets bund.

Prognose

Prognosen var næsten ensartet dødelig før fremkomsten af HAART. Nu har den en langt bedre prognose, men selv med HAART og anti-CMV-behandling er dødeligheden stadig forhøjet efter diagnosticering af CMV-retinitis.

Prognosen for patienter med eller uden HIV-infektion, kortikosteroid-immunosuppression og andre risikofaktorer har alle samme visuelle resultater. Den stærkeste faktor, der er forbundet med dårligere synsresultater for alle patienter, er nethindeløsning.

Til yderligere ressourcer

• Turbert D, Janigian RH. Cytomegalovirus-retinitis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Øjensundhed. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Kronisk retinal nekrose: Cytomegalovirus nekrotiserende retinitis associeret med panretinal vaskulopati hos ikke-HIV-patienter. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., og Jacob, C.K. Leflunomidbehandling for cytomegalovirus-sygdom hos nyrealloplastikmodtagere. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., og Olson, J.L. Behandling af multiresistent cytomegalo-virusretinitis med systemisk administreret leflunomid. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. Langtidsundertrykkelse af multiresistent cytomegalovirusretinitis med systemisk administreret leflunomid. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Opdatering af behandlingen af ganciclovir-resistent cytomegalovirusinfektion. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. Nytten af leflunomid i behandlingen af komplekse cytomegalovirus-syndromer. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Anvendelse af letermovir som redningsbehandling af lægemiddelresistent cytomegalovirusretinitis. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Cytomegalovirusresistens over for ganciclovir og kliniske resultater hos patienter med cytomegalovirusretinitis. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Påvisning af ganciclovir-resistens hos patienter med AIDS og cytomegalovirusretinitis: korrelation mellem geno- typiske metoder og viral fænotype og klinisk resultat. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., og Dunn, J.P. Incidens af foscarnetresistens og cidofovirresistens hos patienter, der behandles for cytomegalovirusretinitis. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., og Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidens og resultater af ganciclovir-resistente cytomegalovirusinfektioner hos 1244 nyretransplanterede personer. Transplantation.2011;92:217– 223.

2. Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovirusretinitis efter lav dosis intravitreus triamcinolonacetone i en immunkompetent patient: en advarsel om udbredt brug af intravitreale kortikosteroider. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
3. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovirus nekrotiserende retinitis i forbindelse med panretinal vaskulopati hos ikke-HIV-patienter. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
4. Print: Wills Eye Manual. Sjette udgave. Afsnit 12.9: Cytomegalovirus Retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
5. Basic and Clinical Science Course. Afsnit 9: Intraokulær betændelse og uveitis. Ocular Involvement in AIDS. 2010: AAO.
6. Basic and Clinical Science Course. Afsnit 12: Retina og glaslegeme. 2010: AAO.
7. Goldberg DE, et al. HIV-associeret retinopati i HAART-æraen. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
8. Jacobson MA. Patogenese, kliniske manifestationer og diagnose af AIDS-relateret cytomegalovirusretinitis. In: UpToDate, Bartlett JG og Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Tilgået den 16. maj 2015).
9. Jacobson MA. Behandling af AIDS-relateret cytomegalovirusretinitis. In: UpToDate, Bartlett JG og Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Tilgået den 16. maj 2015).