Lowell blev opdaget i 2003, efter at han havde været til sin første store audition, og fik rollen som Jonathan Fields i ABC-teenagedramaet Life As We Know It. Serien blev aflyst efter 13 afsnit.

I 2006 havde Lowell hovedroller i coming-of-age-filmen Graduation og også i en lille film med titlen You Are Here.

Efter afslutningen af Life As We Know It blev Lowell castet som Stosh “Piz” Piznarski i tredje sæson af Veronica Mars, overfor Kristen Bell og Jason Dohring.

I 2009 optrådte Chris Lowell i flere videoer af sketchkomediegruppen BriTANicK, herunder “Pillow Talk” og “The Morning After.”

Fra 2007 til 2010 medvirkede Lowell i ABC-dramaet Private Practice sammen med Kate Walsh, Audra McDonald og Tim Daly, hvor han spillede Dell, receptionisten for Oceanside Wellness Group, der også er uddannet sygeplejerske, jordemoder under uddannelse og ung far til den seksårige datter Betsy. Lowell forlod Private Practice i seriens finale i tredje sæson, da Dell døde af hjertesvigt, en komplikation under en hjerneoperation efter en bilulykke.

I 2011 spillede Lowell rollen som Stuart Whitworth i filmen The Help, en filmatisering af Kathryn Stocketts roman af samme navn fra 2009. Året efter begyndte optagelserne til Lowells instruktørdebut, Beside Still Waters. Filmen, der foregår i Michigan’s Upper Peninsula, fortæller historien om en mand, der omdefinerer sit livssyn efter sine forældres død.

Lowell spillede også Derrick i Fox’ komedie Enlisted fra 2014.

Lowell er også vokalist og harmonikaspiller i det indie-akustiske band Two Shots for Poe.

Chris spillede med i Off-Broadway-hittet Jacuzzi på Ars Nova i New York.