Katecholaminhypoteser er fortsat vigtige for depression og mani

Hypotesen om mangel på noradrenalin i forbindelse med depression havde flere rødder: en observation vedrørte den naturlige alkaloid reserpin. Behandlinger med reserpin var blevet brugt i Indien i århundreder som behandling af psykiske sygdomme. Fra 1950’erne blev reserpin anvendt i større omfang til behandling af forhøjet blodtryk og skizofreni. Det blev bemærket, at reserpin hos nogle patienter forårsagede et syndrom, der mindede om depression. Dyr, der fik reserpin, udviklede også et depressionslignende syndrom, der bestod af sedation og motorisk retardering. Senere blev det påvist, at reserpin forårsagede en udtømning af presynaptiske lagre af NE, 5-HT og DA. Selv om det nu anerkendes, at depression er relativt ualmindeligt efter reserpinadministration, havde stoffet en nøglerolle i udviklingen af psykofarmakologien og var en kraftig drivkraft for studiet af biokemien af neuroregulatorer i hjernen.

I modsætning til reserpin blev iproniazid, en forbindelse syntetiseret i 1950’erne til behandling af tuberkulose, rapporteret til at producere eufori og hyperaktiv adfærd hos nogle patienter. Det blev fundet at øge hjernekoncentrationerne af NE og 5-HT ved at hæmme det metaboliske enzym MAO. Iproniazid såvel som andre MAO-hæmmere viste sig snart at være effektive til at lindre depression.

Den kliniske og cellulære virkning af tricykliske antidepressiva, såsom amitriptylin, blev anset for at understøtte monoaminhypotesen om humørsvingninger. Disse lægemidler, der er resultatet af en ændring af phenothiazin-kernen, viste sig at lindre depression konsekvent, ligesom MAO-hæmmerne. Deres vigtigste cellulære virkning består i at blokere de præsynaptiske terminaler for genoptagelse af monoamintransmittere, hvorved de formodentlig øger koncentrationen af monoaminer, der er til rådighed til at interagere med synaptiske receptorer. Man mente således oprindeligt, at virkningerne af reserpin, MAO-hæmmere og tricykliske stoffer var konsistente med hensyn til at understøtte monoaminhypotesen.

Der opstod imidlertid uoverensstemmelser. De farmakologiske aktiviteter af flere andre klinisk effektive forbindelser er vanskelige at forene med monoaminhypotesen. Flere antidepressive midler hæmmer ikke MAO i væsentlig grad eller blokerer genoptagelsen af monoaminer. Det antimaniske middel lithium (omtalt nedenfor) kan også anvendes til behandling af depression, men det øger ikke kronisk de synaptiske koncentrationer af monoaminer. Omvendt har kokain, en potent hæmmer af monoamin-genoptagelse, ingen antidepressiv aktivitet.

En mere detaljeret undersøgelse af virkningerne af reserpin, MAO-hæmmere og tricykliske midler afslører også uoverensstemmelser mellem deres virkninger. Reserpin fremkalder kun depression hos ca. 6 % af patienterne, en forekomst, der svarer ganske godt til den anslåede forekomst af depression i den almindelige befolkning. Endnu vigtigere er det, at MAO-hæmmernes og de tricykliske antidepressiva’s cellulære virkninger på katekolaminerne er umiddelbare, men at deres kliniske antidepressive virkninger udvikler sig ret langsomt, generelt over 2 til 6 uger.

Forsøg på direkte måling af ændringer i hjernens monoaminkoncentrationer i forbindelse med humørsvingninger har givet spændende, men inkonsekvente resultater. I første omgang koncentrerede forskerne sig om at måle katekolaminmetabolitten 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) i urin og CSF. Tidlige beviser tydede på, at der var nedsatte MHPG-koncentrationer i urinen hos deprimerede patienter og øgede niveauer hos maniske patienter, men senere rapporter har ikke bekræftet dette. Dette er ikke helt overraskende, da det nu er kendt, at MHPG i urinen er en dårlig indikator for NE-omsætningen i CNS, fordi CNS kun bidrager med så lidt som 20% af MHPG-indholdet i urinen. Desuden påvirkes MHPG-koncentrationerne i væsentlig grad af fysisk aktivitet, som ofte ikke var godt kontrolleret i forskningsundersøgelser. Koncentrationer af MHPG i CSF, som kan udgøre et mere direkte mål for hjernens NE-funktion, har generelt vist sig at være uændret ved humørforstyrrelser, selv om dette fortsat er et kontroversielt område (se kap. 12).