12-4. Genetiske faktorer bidrager til udviklingen af IgE-medieret allergi, menmiljøfaktorer kan også være vigtige

Også op til 40 % af mennesker i vestlige befolkninger viser en overdreven tendens til overdrevne IgE-reaktioner over for en lang række almindelige miljøallergener. Denne tilstand kaldes atopi og ser ud til at være påvirket af flere genetiske kendetegn. Atopiske personer har højere samlede niveauer af IgE i cirkulationen og højere niveauer af eosinofile end deres normale modstykker.De er mere modtagelige for allergiske sygdomme som høfeber og astma (Allergisk astma, inCase Studies in Immunology, se forordet for detaljer).Undersøgelser af atopiske familier har identificeret regioner på kromosom 11q og 5q, der synes at være vigtige for at bestemme atopi; kandidatgener, der kan påvirke IgE-reaktioner, er til stede i disse regioner. Kandidatgenet på kromosom 11 koder for β-underenheden af IgE-receptoren med høj affinitet, mens der på kromosom 5 findes en klynge af tæt forbundne gener, der omfatter generne for IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 og granulocyt-macrophagecolony-stimulerende faktor (GM-CSF). Disse cytokiner er vigtige for IgE-isotypeskift, eosinofils overlevelse og mastcelleproliferation. Det skal især bemærkes, at en arvelig genetisk variation i IL-4-genets promotorregion er forbundet med forhøjede IgE-niveauer hos atopiske personer; promotorvarianten vil lede til øget ekspression af et reportergen i eksperimentelle systemer.Atopi er også blevet forbundet med en gain-of-function-mutation af α-underenheden af IL-4-receptoren, som er forbundet med øget signalering efter aktivering af receptoren. Det er for tidligt at vide, hvor vigtige disse forskellige polymorfismer er i den komplekse genetik af atopi.

En anden type arvelig variation i IgE-responser er knyttet til MHC-klasseII-regionen og påvirker responser på specifikke allergener. Mange undersøgelser har vist, at IgE-produktion som reaktion på bestemte allergener er forbundet med visse HLA klasse II-alleler, hvilket indebærer, at bestemte MHC:peptidkombinationer kan fremme et stærkt TH2-respons. F.eks. er IgE-reaktioner på flere ragweed-pollenallergener forbundet med haplotyper, der indeholder MHC-klasse II-allelen DRB1*1501. Mange personer er derfor genetisk disponeret for at give TH2-reaktioner og specifikt disponeret for at reagere mere på nogle allergener end på andre. Allergier over for almindelige lægemidler som f.eks. penicillin viser imidlertid ingen sammenhæng med MHC-klasse II eller tilstedeværelsen eller fraværet af atopi.

Der er tegn på, at en tilstand af atopi og den dermed forbundne modtagelighed for astma, rhinitis og eksem kan være bestemt af forskellige gener i forskellige befolkningsgrupper. Genetiske forbindelser, der er fundet i en gruppe patienter, er ofte ikke blevet bekræftet hos patienter af anden etnisk oprindelse. Der findes sandsynligvis også gener, som kun påvirker bestemte aspekter af allergisk sygdom. For eksempel er der i astma beviser for, at forskellige gener påvirker mindst tre aspekter af sygdomsfænotypen – IgE-produktion, inflammatorisk reaktion og klinisk respons på bestemte typer behandling. Nogle af de bedst karakteriserede genetiske polymorfismer af kandidatgener, der er forbundet med astma, er vist i figur 12.8, sammen med mulige måder, hvorpå den genetiske variation kan påvirke den særlige type sygdom, der udvikler sig, og dens reaktion på lægemidler.

Figur 12.8

Kandidatmodtagelighedsgener for astma. Kan også påvirke respons på bronkodilaterende behandling medβ2-adrenerge agonister. †Patienter med alleler, der er forbundet med nedsat enzymproduktion, viste ikke et gavnligt respons på et lægemiddel (mere…)

Prævalensen af atopisk allergi og især astma er stigende i økonomisk avancerede regioner i verden, en observation, der bedst forklares af miljømæssige faktorer. De fire vigtigste miljøfaktorer, der kan komme i betragtning, er ændringer i eksponeringen for infektionssygdomme i den tidlige barndom, miljøforurening, allergenniveauer og kostændringer. Ændringer i eksponeringen for mikrobielle patogener er på nuværende tidspunkt den mest plausible forklaring på stigningen i atopisk allergi. Atopi er negativt forbundet med en historie med infektion med mæslinger eller hepatitis A-virus og med positive tuberkulinskintests (hvilket tyder på tidligere eksponering for og immunrespons over for Mycobacteriumtuberculosis). Derimod er der tegn på, at børn, der har haft anfald af bronchiolitis i forbindelse med infektion med respiratorisk syncytialvirus (RSV), er mere udsatte for senere udvikling af astma. Børn, der indlægges på hospitalet med denne sygdom, har et skævt forhold mellem cytokinproduktionen fra IFN-γ til IL-4, det cytokin, der inducerer TH2-responser. Det er muligt, at infektion med en organisme, der fremkalder en TH1-immunrespons tidligt i livet, kan reducere sandsynligheden for TH2-responser senere i livet og omvendt. Det kunne forventes, at eksponering for miljøforurening ville forværre udtrykket af atopi og astma. De bedste beviser viser imidlertid den modsatte effekt. Børn fra byen Halle i det tidligere Østtyskland, som har en alvorlig luftforurening, havde en lavere forekomst af atopi og astma end en etnisk matchet befolkning fra München, som var udsat for meget renere luft. Det betyder ikke, at forurenet luft ikke er skadelig for lungerne. Børnene fra Halle havde en højere samlet prævalens af luftvejssygdomme end deres modstykker fra München, men dette var overvejende ikke af allergisk oprindelse.

Selv om det er klart, at allergi er relateret til allergeneksponering, er der ikke noget bevis for, at den stigende prævalens af allergi skyldes en systematisk ændring i allergeneksponeringen. Der er heller ikke noget bevis for, at ændringer i kosten kan forklare stigningen i allergi i økonomisk udviklede befolkninger.