Hvorfor og hvordan er mænd og kvinder forskellige? Min interesse for dette emne er næret af min forskning i neuroudviklingsforstyrrelser i sprog og læse- og skrivefærdigheder, som typisk er langt mere almindelige hos mænd end hos kvinder. I dette indlæg bevæger jeg mig langt væk fra min komfortzone inden for psykologi for at diskutere, hvad vi ved fra et genetisk perspektiv. Min inspiration var en gennemgang i Trends in Genetics af Wijchers og Festenstein med titlen “Epigenetic regulation of autosomal gene expression by sex chromosomes” (Epigenetisk regulering af autosomal genekspression ved kønskromosomer). På trods af forfatternes store anstrengelser for at forklare emnet klart, formoder jeg, at deres artikel vil være uforståelig for dem uden en baggrund i genetik, så jeg vil opsummere hovedpunkterne – med undskyldninger til forfatterne, hvis jeg overforenklede eller vildledte.
Så til at begynde med nogle grundlæggende fakta om kromosomer hos mennesker:
– Vi har 23 par kromosomer, hvoraf det ene medlem af hvert par arves fra faderen og det andet fra moderen.
– For kromosompar 1-22, autosomerne, er der ingen forskel mellem mænd og kvinder.
– Kromosompar 23 er radikalt forskelligt for hanner og hunner: Hunner har to X-kromosomer, mens hanner har et X-kromosom parret med et meget mindre Y-kromosom
– Y-kromosomet bærer et mandligt bestemmende gen, SRY, som får testiklerne til at udvikle sig. Testiklerne producerer mandlige hormoner, som påvirker kroppens udvikling til at producere en han.
– X-kromosomet indeholder over 1000 gener, sammenlignet med 78 gener på Y-kromosomet.
– Hos hunner er kun det ene X-kromosom aktivt. Det andet er inaktiveret tidligt i udviklingen ved en proces, der kaldes methylering. Dette fører til, at DNA’et bliver dannet til en tæt pakke (heterokromatin), så gener fra dette kromosom ikke kommer til udtryk. X-inaktivering påvirker tilfældigt et medlem af X-kromosomparet tidligt i den embryonale udvikling, og alle celler, der dannes ved deling af en oprindelig celle, vil have den samme aktiveringsstatus. Pletterne med orange og sort pels på en calico-kat opstår, når en hun har forskellige versioner af et gen for pelsfarve på de to X-kromosomer, så pletter med orange og sort pels opstår tilfældigt.
– I både X- og Y-kromosomer er der et område i spidsen af kromosomet, der kaldes den pseudoautosomale region, som opfører sig som et autosom, dvs, den indeholder homologe gener på X- og Y-kromosomer, som ikke inaktiveres, og som rekombineres under dannelsen af sæd og æg.

– Desuden undgår en del af generne på X-kromosomet (anslået omkring 20 %) X-inaktivering, selv om de befinder sig uden for den pseudoautosomale region.
Disse grundlæggende kendsgerninger er opsummeret i figur 1. Generne er symboliseret ved røde prikker, grå skravering angiver en inaktiveret region, og gul er den pseudoautosomale region.

Figur 1

Bemærk, at fordi (a) det mandlige Y-kromosom har få gener på sig, og (b) det ene X-kromosom stort set er inaktiveret hos kvinder, er normale hanner (XY) og kvinder (XX) ret ens med hensyn til kønskromosomernes funktion: dvs, de fleste af de gener, der udtrykkes, vil komme fra et enkelt aktivt X-kromosom.
Studier af mus og andre arter har imidlertid påvist forskelle i genekspressionen mellem hanner og hunner, og disse påvirker andre væv end kønsorganerne, herunder hjernen. De fleste af disse kønsforskelle er små, og det antages normalt, at de er et resultat af hormonelle påvirkninger. Kausalkæden ville således være, at SRY får testiklerne til at udvikle sig, testiklerne genererer mandlige hormoner, og disse hormoner påvirker, hvordan generne udtrykkes i hele kroppen.
Man kan gøre alle mulige ting med mus, som man ikke ville ønske at gøre med mennesker. For det første kan man kastrere dem. Derefter kan man adskille virkningen af XY-genotypen fra virkningen af cirkulerende hormoner. Når man gør dette, forsvinder mange af kønsforskellene i genekspression, hvilket bekræfter hormonernes betydning.
Der er dog noget, der tyder på, at dette ikke er hele historien. For det første er det muligt at finde gener, der udtrykkes forskelligt hos hanner og hunner meget tidligt i udviklingen, før kønsorganerne er dannet. Disse forskelle kan ikke skyldes cirkulerende hormoner. Man kan gå videre og skabe genetisk modificerede mus, hvor kromosomstatus og biologisk køn er adskilt fra hinanden. Hvis man f.eks. sletter Sry (musens version af SRY) fra Y-kromosomet, ender man med en biologisk hunmus med XY-kromosomkonstitution. Eller man kan tilføje et autosomalt Sry-transgen til en hunmus for at få en hanmus med XX-konstitution. En nylig undersøgelse med denne fremgangsmåde viste, at der er hundredvis af musegener, som udtrykkes forskelligt hos normale XX-hunner i forhold til XY-hunner eller hos normale XY-hanner i forhold til XX-hanner. For disse gener synes der at være en direkte effekt af X- eller Y-kromosomet på genekspressionen, som ikke skyldes hormonelle forskelle hos hanner og hunner.
Wijchers og Festenstein overvejer fire mulige mekanismer for sådanne effekter.

1. SRY har længe været kendt for at være vigtig for udviklingen af testiklerne, men det udelukker ikke, at dette gen kan spille en direkte rolle i påvirkningen af udviklingen af andre organer. Hos mus er der faktisk beviser for en direkte virkning af Sry på neuronal udvikling.
2. Prægning af gener på X-kromosomet. Det er her, det begynder at blive rigtig kompliceret. Vi har allerede bemærket, hvordan gener på X-kromosomet kan blive inaktiveret. Jeg har fortalt dig, at X-inaktivering sker tilfældigt, som illustreret af calicokatten. Der er imidlertid en mekanisme, der er kendt som imprinting, hvorved ekspression af et gen afhænger af, om genet er arvet fra faderen eller moderen. Imprinting blev oprindeligt beskrevet for gener på autosomerne, men der er stor interesse for tanken om, at imprinting påvirker gener på X-kromosomet, da dette kunne føre til kønsforskelle. Den nemmeste måde at forklare dette på er ved hjælp af et museeksperiment. Det er muligt at lave en genetisk modificeret mus med et enkelt X-kromosom. Interessen ligger så i, om det enkelte X-kromosom kommer fra moderen eller faderen. Og faktisk er der stadig flere beviser for forskelle i hjernens udvikling og kognitive funktion mellem genetisk modificerede mus med et enkelt X-kromosom fra moderen eller faderen: dvs. beviser for prægning. Dette har nu konsekvenser for kønsforskelle hos normale, umodificerede mus. XY-hanmus har kun ét X-kromosom, som altid kommer fra moderen, og som altid vil være udtrykt. Men XX-hunmus har en blanding af aktive X-kromosomer fra moderens og faderens side. Enhver effekt, der er specifik for et X-kromosom fra faderen, vil derfor kun kunne ses hos hunnerne.
Hvad med mennesker? Her kan vi studere piger med Turner-syndromet, en tilstand, hvor der er ét i stedet for to X-kromosomer. Skuse og kolleger fandt forskelle i kognition, især i social funktion, mellem piger med et enkelt X fra moderen og piger med et enkelt X fra faderen. Der findes kun få undersøgelser af denne art, fordi det er svært at rekruttere tilstrækkeligt store prøver, så resultaterne skal replikeres. Men potentielt har dette resultat enorme konsekvenser, ikke kun for at finde ud af noget om selve Turner-syndromet, men også for forståelsen af kønsforskelle i udvikling og forstyrrelser i den sociale kognition.
3. Selv om de fleste X-kromosomale gener kun udtrykkes fra ét X-kromosom, undgår nogle gener som nævnt ovenfor inaktivering, og for disse gener har hunner to aktive kopier. I de fleste tilfælde er der tale om gener med en homolog på Y-kromosomet, men der er undtagelser, og i sådanne tilfælde har hunnerne dobbelt så stor dosis af genproduktet som hannerne (se figur 1). Og selv når der er et homologgen på Y-kromosomet, kan det have andre virkninger end det aktive gen på X-kromosomet.

4. Y-kromosomet indeholder en masse inaktivt DNA uden gener. Nylige undersøgelser på frugtfluer har vist, at dette inaktive DNA kan påvirke ekspressionen af gener på autosomerne ved at påvirke tilgængeligheden i cellekernen af faktorer, der er vigtige for genekspression eller repression. Det er ikke klart, om dette gælder for mennesker.
Min interesse for dette emne har fået mig til at studere børn, der ikke arver det normale komplement af kønskromosomer. Disse omfatter piger med et enkelt X-kromosom (XO, Turners syndrom), piger med tre X-kromosomer (triple X eller XXX syndrom), (se figur 2) og drenge med et ekstra X (XXY eller Klinefelters syndrom), og drenge med et ekstra Y (XYYY syndrom).(se figur 3).

Figur 2

Figur 3

Figur 3

De berørte børn har typisk ikke intellektuel funktionsnedsættelse og går i almindelig almindelig almindelig folkeskole. Som illustreret i figur 2 og 3 giver dette mening, fordi de genetiske forskelle mellem dem med manglende eller ekstra kønskromosomer og dem med det normale XX- eller XY-komplement ikke er store. Ved Turners syndrom er der kun ét X-kromosom, mens børn med XXX eller XXY har alle X-kromosomer på nær ét kromosom inaktiveret. Det ekstra Y hos drenge med XYYY indeholder kun nogle få gener.
Og selv om børn med atypiske kønskromosomer ikke er alvorligt handicappede, er der ikke desto mindre beskrevet særlige neuropsykologiske profiler. Piger med Turners syndrom har ofte dårlig visuospatial funktion og dårlig regneevne, mens sproglige færdigheder typisk er svækkede hos børn med et ekstra kønskromosom. For at forklare disse virkninger har forskerne foreslået en rolle for gener, der normalt undgår inaktivering, og som vil være underudtrykt i Turner-syndromet eller overudtrykt hos børn med tre kønskromosomer (kønskromosom-trisomi) – se punkt 3 ovenfor.
Wijchers og Festenstein bemærker vigtigheden af individer med kønskromosomanomale anomalier for at oplyse vores forståelse af kønskromosomale virkninger på udviklingen, men deres redegørelse er ikke særlig tilfredsstillende, da de anfører, at “kvinder med triple X-syndrom (47,XXX) synes normale i de fleste tilfælde”. Selv om det er tilfældet, at mange piger med XXX ikke bliver opdaget, viser undersøgelser af prænatalt eller neonatalt identificerede tilfælde, at de har kognitive problemer. Sproglige mangler findes på et højt niveau i alle tre tilfælde af trisomi, XXX, XXY og XYY, med en tendens til lavere samlet IQ hos piger med XXX end hos drenge med XXY eller XYY. Vi lavede en undersøgelse baseret på forældrenes indberetning og fandt, at en diagnose af autismespektrumforstyrrelse var mere almindelig hos drenge med XXY og XYY end hos drenge med normal XY-kromosomstatus. Men der var betydelig variation fra barn til barn, idet nogle ikke havde tegn på nogen uddannelsesmæssige eller sociale vanskeligheder, mens andre havde mere alvorlige indlæringsvanskeligheder eller autisme. Vi mangler i øjeblikket data, der gør det muligt at relatere den kognitive profil hos sådanne børn til deres detaljerede genetiske sammensætning, men det er et område, som forskerne er begyndt at udforske. Vi er optimistiske, at en sådan forskning ikke blot vil være nyttig til at forudsige, hvilke børn der sandsynligvis har brug for ekstra hjælp, men også kan kaste lys over mere globale spørgsmål om det genetiske grundlag for kønsforskelle i kognitive evner og handicaps.
Hvilken betydning har denne forskning for debatten om kønsforskelle i dagligdags menneskelig adfærd? Dette var meget aktuelt i 2010 med udgivelsen af Cordelia Fine’s bog Delusions of Gender, som blev anmeldt i The Psychologist med et svar fra Simon Baron-Cohen. Fine fokuserede på to centrale spørgsmål: For det første satte hun spørgsmålstegn ved de standarder for beviser, der anvendes af dem, der hævder biologisk baserede kønsforskelle i adfærd, og for det andet bemærkede hun, hvordan der var stærke kulturelle faktorer, som påvirkede kønsspecifik adfærd, og som alt for ofte blev ignoreret af dem, der promoverede det, hun kaldte “neurosexisme”. Jeg kender ikke litteraturen godt nok til at vurdere det første punkt, men hvad det andet punkt angår, er jeg enig med Fine i, at biologiske faktorer ikke forekommer i et vakuum. De beviser, jeg har gennemgået om gener, viser utvetydigt, at der er kønsforskelle i genudtryk, men det udelukker ikke, at erfaring og kultur spiller en rolle. Dette illustreres fint af Michael Meaney og hans kollegers forskning, der viser, at genudtryk hos rotter og mus kan påvirkes af moderens slikken af deres afkom, og at dette igen kan være forskelligt for hankøns- og hunkønsunger! Gener er komplekse og fascinerende i deres virkninger, men de er ikke skæbnebestemt.
Videregående læsning
Davies, W., & Wilkinson, L. S. (2006). Det er ikke kun hormoner: Alternative forklaringer på den seksuelle differentiering af hjernen. Brain Research, 1126, 36-45. doi: 10.1016/j.brainres.2006.09.105.
Gould, L. (1996). Katte er ikke ærter: en calico historie om genetik: Copernicus.
Lemos, B., Branco, A. T., & Hartl, D. L. (2010). Epigenetiske virkninger af polymorfe Y-kromosomer modulerer kromatinkomponenter, immunrespons og seksuel konflikt. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107(36), 15826-15831.doi/10.1073/pnas.1010383107.
Skaletsky, H., Kuroda-Kawaguchi, T., Minx, P. J., Cordum, H. S., Hillier, L., Brown, L. G., et al. (2003). Den mandsspecifikke region på det menneskelige Y-kromosom er en mosaik af diskrete sekvensklasser. Nature, 423(6942), 825-837.doi: 10.1038/nature01722
Wijchers PJ, & Festenstein RJ (2011). Epigenetisk regulering af autosomal genekspression ved kønskromosomer. Trends in genetics : TIG, 27 (4), 132-40 PMID: 21334089