Billeddannelse ved bisfosfonat-associeret osteonekrose i kæberne
Diskussion
Normal knogle er et dynamisk organ med en balance mellem knogledannelse fra osteoblaster og resorption via osteoklaster.10 Bisfosfonater er lægemidler, der mindsker knogleresorptionen ved at hæmme osteoklaster.1 Første generations bisfosfonater, såsom clodronat og etidronat, er orale midler og virker ved at forårsage osteoklastdød ved at inducere apoptose.11 De nyere nitrogenholdige bisfosfonater omfatter alendronat, risedronat og de intravenøst indgivne pamidronat og zoledronat. Disse har en højere potens og hæmmer osteoklaster ved at ramme et enzym i den kolesterolbiosyntetiske vej kaldet farnesyldiphosphatsyntase.12
Bisfosfonat-associeret osteonekrose af kæberne er en nyligt anerkendt enhed,8 og formelle diagnostiske kriterier er endnu ikke defineret. Diagnosen af denne enhed er baseret på en karakteristisk klinisk præsentation af smertefuld knogleeksponering (fig. 7), histologisk bevis for osteonekrose (defineret som tomme lakuner og forkalkede matrix/osteopetrotiske forandringer med eller uden bakteriel invasion), fravær af histologisk bevis for neoplasme og en historie med brug af bisfosfonater. Den strenge anvendelse af disse kriterier giver imidlertid anledning til en række problemer. For det første er tilfælde af eksponeret knogle ikke altid forbundet med smerter. Desuden er histologisk bekræftelse af diagnosen ikke altid mulig, da man ofte undgår at foretage en biopsi, fordi disse patienter har problemer med heling. Derfor anbefales biopsi kun, når der er stor klinisk mistanke om metastase.9 Diagnosen osteonekrose er derfor i vid udstrækning baseret på kliniske kriterier, hvor de vigtigste elementer er en passende klinisk præsentation og bisfosfonatanvendelse. Det skal bemærkes, at da skelethalveringstiden for bisfosfonater er mere end 10 år1 , er det muligt, at der kan opstå komplikationer efter ophør af behandlingen.
En 61-årig mand (patient 6) med metastatisk prostatakræft behandlet med zoledronat præsenterer sig med smertefuld knogleeksponering af højre underkæbe (pil).
Den nøjagtige mekanisme, hvormed bisfosfonater forårsager osteonekrose i kæberne, er uklar. De fleste af de nuværende teorier er ekstrapoleret ud fra de kendte virkningsmekanismer for bisfosfonater og tilfælde af osteonekrose i kæberne, der er opstået i forbindelse med brug af bisfosfonater.3-7 Den metaboliske teori er baseret på en ændret balance mellem osteoklasters og osteoblasters handlinger.13 Virkningen ligner den, der er tilfældet ved osteopetrose, en heterogen gruppe af arvelige tilstande, hvor der er defekt i knogleresorptionen af osteoklaster.10 Til støtte for denne teori er beretningen om et barn, der blev behandlet med bisfosfonater, om end i en højere dosis end den anbefalede, hvilket førte til en generaliseret osteopetroselignende tilstand.14 Desuden ligner den kliniske virkning af osteopetrose på kæberne den af bisfosfonater, idet osteopetrotiske patienter er tilbøjelige til at få problemer med heling og infektion i kæberne efter tandbehandlinger.15,16
Den antivaskulære teori er baseret på de kendte antiangiogene virkninger af bisfosfonater, som er dokumenteret både in vitro og in vivo.17,18 Mod denne teori taler, at mere potente antiangiogene lægemidler ikke forårsager osteonekrose i kæberne4 og tilstedeværelsen af et normalt antal blodkar i histologiske snit af bisfosfonat-associeret osteonekrose.13
The Wolf-loven19 fastslår, at knogleomdannelse sker sekundært i forhold til de kræfter, der påføres den. Da underkæben og overkæben er udsat for stærke okklusale kræfter, der overføres af tænderne og de parodontale ligamenter, sker der en høj knogleomsætning, hvilket prædisponerer kæberne for visse tilstande. “Phossy jaw “13,20 er en tilstand, der historisk er beskrevet hos tændstikfabrikanter i midten af 1800-tallet, som blev udsat for metabolisk aktiv hvid fosfor. Dette resulterede i en smertefuld og vansirende tilstand i kæberne med en overlejret infektion, der førte til en dødelighed på 20 % i denne præantibiotiske æra.21 Man mente, at ophobningen af fosfor i kæberne i denne tilstand hang sammen med den høje knogleomsætning. Da bisfosfonater hæmmer osteoklaster, mindsker de også knogleomdannelsen og udsætter knoglen for akkumulerede mikroskader,22 hvor kæberne igen er særligt udsatte på grund af den høje knogleomsætning. Det understøtter denne teori, at der kun har været 1 tilfælde af bisfosfonat-associeret osteonekrose uden for mundhulen.23
Det hyppigst forekommende radiografiske fund i vores serie var knoglesklerose, som var til stede hos alle 15 af patienterne i varierende omfang. Det normale radiografiske udseende af alveolærkammen består af en skarpt defineret tynd radiodense linje, der er kontinuerlig med lamina dura omkring tandroden, som også er en tynd, veldefineret linje. Den 1- til 2 mm store lucens mellem tandroden og lamina dura svarer til pladsen for det parodontale ligament.24 I vores serie havde case-personer med mild involvering en sklerose af alveolærkanten og en fortykkelse af lamina dura. Forandringerne var ofte diffuse snarere end lokaliseret til området med klinisk involvering. Mere fremskredne tilfælde havde større grader af knoglesklerose, som kan være svækket og minde om osteopetrose og kan indsnævre mandibularkanalen. I de tilfælde med sekventiel billeddannelse var de sklerotiske forandringer ofte progressive. Den generaliserede karakter af de sklerotiske forandringer i kæberne ved bisfosfonat-associeret osteonekrose bidrager til at differentiere denne enhed fra reaktiv sklerose, som har tendens til at være lokaliseret omkring inflammatoriske foci.
De mindre hyppigt forekommende fund i vores serie, såsom osteolyse, bløddelssvulst, periostal ny knogledannelse, periapikale lucener, oroantral fistel og sequestra, svarer sandsynligvis til tilstedeværelsen af infektion. I vores serie havde 7 ud af 8 patienter, der fik foretaget en histopatologisk vurdering af deres sygdom, ændringer med osteomyelitis. Selv om histopatologien hos disse patienter viser osteomyelitis, er det vigtigt at bemærke, at mundhulen tilbyder et unikt mikrobielt miljø, hvor eksponeret knogle straks er kontamineret med oral florae. Bakteriekolonier samt inflammatoriske infiltrater er således allestedsnærværende i oral nekrotisk knogle, således at differentieringen mellem osteonekrose og osteomyelitis kan blive forvirret af denne særlige egenskab. Vores resultater tyder på, at det radiografiske udseende af bisfosfonat-associeret osteonekrose til dels er bestemt af tilstedeværelsen af overlejret infektion. Dette kan vise sig at være en nyttig form for radiologisk klassifikation og korrelerer med et stadieinddelingssystem foreslået af Ruggiero.25 Så vidt vi ved, findes der kun lidt i litteraturen om billeddannelsesfund ved bisfosfonat-associeret osteonekrose. De fleste forfattere beskriver lytiske destruktive forandringer, sequestra og bløddelssvulst,3,7,26 selvom Marx et al4 omtaler entiteten som “bisfosfonatassocieret osteopetrose” og henviser til sklerotiske forandringer i kæberne.
Den radiologiske differentialdiagnose for bisfosfonatassocieret osteonekrose omfatter kronisk skleroserende osteomyelitis i kæberne,27,28 osteoradionekrose, metastase og Paget-sygdom. Kronisk skleroserende osteomyelitis i underkæben har de radiologiske kendetegn ved periostal ny knogle, sklerose, osseøs ekspansion og sequestra28 (fig. 8). Osteoradionekrose forekommer efter strålebehandling af mundhulen og viser sig radiologisk ved en dårligt defineret destruktion af underkæben29 (fig. 9). Metastaser til kæberne er ualmindelige og findes oftest i de bageste dele af underkæben. De er oftest lytiske læsioner30 , med undtagelser i form af metastaser fra prostata- og brystkræft, som kan være sklerotiske (fig. 10). Paget-sygdommen viser sig typisk ved knogleudvidelse og grove trabekulae.
Koronal CT hos en 7-årig pige med skleroserende osteomyelitis viser osseøs sklerose, remodellering, periostal ny knogle (pilespids) og bløddelssvulst (pil).
Orthopantomogram viser blandet sklerotisk og lytisk destruktion og patologisk fraktur af det venstre underkæbekrop (pil) sekundært til stråleosteonekrose.
Axial CT viser blandede lytiske og sklerotiske (pil) metastaser i underkæben og halshvirvelsøjlen sekundært til brystkarcinom. Bemærk den kortikale udtynding i forbindelse med de lytiske læsioner.
Den største begrænsning i vores undersøgelse er det lille antal patienter. Der er behov for et større antal, før der kan foretages generaliseringer vedrørende de typiske radiologiske fund ved bisfosfonat-associeret osteonekrose. En anden begrænsning i vores undersøgelse er variationen i de billeddiagnostiske undersøgelser mellem patienterne, hvilket gør det vanskeligt at analysere hyppigheden af fund. CT er en mere følsom billeddannelsesteknik sammenlignet med panoramisk radiografi; efterfølgende er fund som f.eks. bløddelssvulst, periostal ny knogle og sequestrum lettere at påvise på CT og ses måske ikke på ortopantomografi. Endelig, fordi de kliniske detaljer blev indhentet fra en journalgennemgang, var nogle detaljer, som f.eks. hvor længe forsøgspersonerne blev behandlet med bisfosfonater, ikke tilgængelige.