Familiel hyperkolesterolæmi (FH) er en monogen sygdom, der er karakteriseret ved en defekt i den cellulære optagelse af plasma lipoproteiner, især low-density lipoproteiner (LDL’er). Selv om det pågældende gen er ubiquitært udtrykt, er fejlen funktionelt vigtig i leveren, fordi den er overvejende ansvarlig for katabolismen af plasma-LDL. Resultatet er en ophobning af LDL-partikler i plasmaet og deres vaskulære og ekstravaskulære aflejring. Denne ophobning udløser for tidlig åreforkalkning, som overvejende manifesterer sig som koronarsygdom, hornhindebue, senexantomer og xantomer.1 FH er en af de mest almindelige metaboliske sygdomme i den almindelige befolkning, med en anslået prævalens af den heterozygote form på mellem 1:250 og 1:500 og af den homozygote form på mellem1:300 000 og 1:1 000 000.2,3 Funktionelle mutationer i 4 forskellige loci er årsag til de fleste FH-tilfælde: LDLR, PCSK9 og APOB og APOE, som henholdsvis koder for LDL-receptoren, enzymet proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, som regulerer halveringstiden for LDL-receptoren, og apolipoproteinerne (apo) B og E, som er ligander for LDL-receptoren2,4 .

Lipidsænkende behandling er en medicinsk prioritet for voksne med FH, fordi mere end halvdelen af mændene med FH og omkring en tredjedel af kvinderne ifølge registre fra præ-statin-æraen vil få en kardiovaskulær hændelse før 60-årsalderen uden lipidsænkende behandling. Statiner har ændret FH’s naturlige historie, og de seneste undersøgelser viser, at dødsfald som følge af koronar hjertesygdom er faldet meget markant i de seneste år, mindst med 50 %5; dog er satsen stadig højere end i den generelle befolkning.6 Selv om der ikke foreligger dokumentation fra randomiserede kliniske forsøg hos patienter med FH, anbefaler alle videnskabelige selskaber med mindre forskelle, at alle voksne med FH får en tidlig og intensiv behandling, der primært er baseret på højpotente statiner.2,7-9

Evidensen for den kliniske fordel af lipidsænkende behandling hos voksne med FH kan, selv om den er baseret på observationsstudier, ekstrapoleret fra andre populationer eller afledt af forsøg, hvis endepunkter ikke var kliniske hændelser, men surrogater såsom carotis intima-media tykkelse, betragtes som solid eller i det mindste som den bedst mulige med de nuværende tilgange.2 Situationen for børn og unge er imidlertid markant anderledes, fordi alle anbefalingerne er baseret på ekspertudtalelser, og der er kun få oplysninger om den potentielle fordel af lipidsænkende behandling i denne population.

De vigtigste argumenter for diagnosticering og behandling af FH i barndommen eller ungdommen for at hindre eller forsinke kardiovaskulær sygdom kan sammenfattes som følger:

• –

  Aterosklerose begynder i en tidlig alder, og undersøgelser som PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) viser, at de første læsioner opstår i de første årtier af livet, og at deres udvikling kan forudsiges af kolesterolkoncentrationen i barndommen10 .

• –

  Kolesterolkoncentrationen i barndommen er en god forudsigelse af vaskulær sygdom i voksenalderen.11

• –

  Mendelsk randomiseringsundersøgelser viser, at reduktioner i koncentrationen af LDL-kolesterol, der opretholdes fra fødslen og gennem hele livet, har en langt større fordel end mere intensive reduktioner, der begynder i voksenalderen.12

• –

  Statinbehandling af børn med FH forhindrer fortykkelse af carotisvæggen, som begynder at udvikle sig hos ubehandlede børn i 7-årsalderen.13

• –

  Sikre og veltolererede lægemidler som statiner kan anvendes til at reducere LDL-kolesterolet dramatisk hos børn og unge, og der er betydelig dokumentation for, at de reducerer hjerte-kar-sygdomme hos voksne.14

Langvarig lægemiddelbehandling, der har til formål at reducere risikoen for en sygdom på mellemlangt og langt sigt, uanset alder, men især hos unge mennesker, bør nødvendigvis have dokumentation, der viser, at risikoen forbundet med interventionen er lille, at den potentielle fordel er betydelig, og at interventionen er omkostningseffektiv. På grundlag af de foreliggende data er disse forudsætninger opfyldt hos en betydelig del af børn og unge, især dem med en familiehistorie med tidlig hjerte-kar-sygdom, stærkt forhøjede LDL-kolesterolniveauer eller tilstedeværelse af andre tilknyttede kardiovaskulære risikofaktorer, hvorfor de seneste anbefalinger støtter brugen af statiner i denne befolkningsgruppe. Der er dog kontroversielle aspekter, såsom alderen for indledning af lægemiddelbehandling, hvilke LDL-kolesterolniveauer der indikerer indledning af behandling, hvilken dosis og type statin der skal anvendes til børn, hvilke LDL-kolesterolmål der bør fastsættes, og hvilken rolle kombinationsbehandling bør spille i denne population. Den teoretiske ramme synes klar: Vi bør iværksætte tidlig behandling af hyperkolesterolæmi og sigte mod at undgå fremtidig sygdom, men den praktiske anvendelse af dette princip er stadig behæftet med mange usikkerheder.

Artiklen af Saltijeral et al, offentliggjort i Revista Española de Cardiología, rapporterer data om lipidsænkende behandling i SAFEHEART-undersøgelsen vedrørende en gruppe på 217 børn og unge med genetisk diagnose af heterozygot FH, som var yngre end 18 år ved påbegyndelsen af opfølgningen.15 Resultaterne er vigtige og afspejler de usikkerheder, der omgiver området. Undersøgelsen, der blev gennemført i meget udvalgte og velmotiverede enheder, vedrørte børn og unge (gennemsnitsalder ved start 15 år) fra familier med diagnosticerede stamfædre, som var tilstrækkeligt bevidste om betydningen af deres sygdom til at inkludere deres børn i undersøgelsen. Deltagerne udviste også en god adhærens, hvilket er vigtigt for gennemførelsen af den kliniske opfølgning, og en betydelig del af dem var ældre end 18 år ved opfølgningens afslutning. På trods af alle de faktorer, der taler for interventionen, var en tredjedel ved afslutningen af opfølgningen ikke i behandling med statiner, kun 41 % af børnene og de unge opnåede LDL-kolesterolkoncentrationer

mg/dL, og kun 23 % af deltagerne fulgte en lipidsænkende behandling, der kunne reducere LDL-kolesterol med mere end 50 %. Desuden var der betydelig heterogenitet i de anvendte behandlinger. For eksempel modtog 11 % af børnene og de unge ezetimibmonoterapi, en terapeutisk tilgang, der er vanskelig at forklare, og brugen af statiner syntes at være meget varierende, idet mere potente statiner som atorvastatin og rosuvastatin udgjorde 50 % af de ordinerede statiner.

Med visse variationer anbefaler retningslinjerne en reduktion af LDL-kolesterol på mere end 50 % og/eller koncentrationer mg/dL efter ca. 10 års brug af statiner, fortrinsvis i monoterapi.7-9,14,16 Selv om anbefalingerne er relativt nye, og deres praktiske anvendelse mangler at blive afspejlet i en undersøgelse, der passer til disse karakteristika, synes det tydeligt, at der er en vis skepsis over for retningslinjerne, hvilket afspejler usikkerhederne i litteraturen.

På grund af den regelmæssige overvågning, der kræves, er det vanskeligt at anbefale en livslang behandling til en 12-årig pige uden risikofaktorer, der kommer i klinikken sammen med sin 79-årige bedstemor, som har den samme mutation som barnebarnet, men som er helt rask. Det er utvivlsomt meget lettere, når der er en byrde af for tidlig hjerte-kar-sygdom i familien. Klinisk vurdering og individualisering af behandlingen er vigtig inden for alle områder af lægevidenskaben; information til patienter og pårørende er afgørende for den langsigtede forebyggelse af sygdomme; og beslutninger bør træffes af patienter og pårørende i overensstemmelse med deres forventninger, bekymringer og livserfaring. Hvis der er et formodet klinisk paradigme for disse udsagn, er det behandlingen af børn med FH, og den undersøgelse, der præsenteres i dette nummer, afspejler den variabilitet, der skyldes forskelle mellem familierne, lægers, patienters og familiemedlemmers opfattede sværhedsgrad af sygdommen og manglen på solid klinisk evidens. SAFEHEART-undersøgelsen er et godt eksempel på, hvordan man kan gribe videnskabelige undersøgelser an for at generere oplysninger af høj kvalitet, der kan forbedre denne befolkningsgruppes sundhed og overlevelse i fremtiden.

I mellemtiden bør vi på en begrundet og fornuftig måde holde os til retningslinjerne, fordi de er den bedste tilgængelige evidens. Børn tåler statiner meget bedre end voksne, der findes langsigtede sikkerhedsundersøgelser, de fleste berørte unge mennesker har uacceptabelt høje kolesterolniveauer på > 190 mg/dL, behandlingsstart i barndommen og ungdomsårene forbedrer den terapeutiske overholdelse i voksenalderen, og mange piger og unge kvinder vil være nødt til at ophøre med at tage lipidsænkende midler i store perioder på grund af moderskab, hvorfor nogle års behandling i forvejen højst sandsynligt vil have en gavnlig effekt på lang sigt. Vi bør holde familiemedlemmer og patienter informeret, anvende omkostningseffektive og sikre lægemidler, undgå maksimale doser til børn, især børn under 14 år og ved behandlingsstart, sikre, at overvågningen er behagelig for patienterne og deres familie, med minimale opfølgningsaftaler, når behandlingens sikkerhed og effektivitet er bekræftet, og holde dem fuldt ud involveret i beslutningstagningen.

INTERESSEKONFLIKTER

F. Civeria har modtaget vederlag for konsulentarbejde og præsentationer fra Amgen, Sanofi, Pfizer og MSD.