BAGGRUNDPAPER

juni 2016

Klik her for at få en PDF-fil af dette baggrundspapir med referencer

SUMMARY

Forandringer i hjernens struktur forårsages både af sygdomsprocessen ved skizofreni og bipolar lidelse og af de antipsykotiske lægemidler, der anvendes til behandling af disse sygdomme. Forskellige antipsykotiske lægemidler kan have forskellige virkninger.

De strukturelle hjerneforandringer forårsaget af antipsykotiske lægemidler, der anvendes til behandling af skizofreni og bipolar lidelse, ligner i art de strukturelle hjerneforandringer forårsaget af medicin, der anvendes til behandling af Parkinsons sygdom, epilepsi og andre hjernesygdomme, og det er en fejl at karakterisere dem som et tegn på, at disse lægemidler er farlige. Mange lægemidler, der i vid udstrækning anses for at være gavnlige, er effektive netop på grund af deres strukturelle indvirkning på den del af kroppen, de behandler.

Det er også vigtigt at studere de hjerneforandringer, der forårsages af antipsykotiske lægemidler, fordi de kan kaste lys over, hvordan disse lægemidler virker og/eller forudsige risikoen for bivirkninger. Fordelene ved brug af antipsykotika skal desuden ses i sammenhæng med de betydelige konsekvenser af ikke at bruge dem, som omfatter tidlig dødelighed og øget risiko for anholdelse, fængsling, hjemløshed, viktimisering og vold, herunder selvmord.

BAGGRUND

Fundet af, at antipsykotiske lægemidler producerer strukturelle ændringer i hjernen, bør ikke overraske os. Skizofreni og bipolar lidelse er kendt for at producere strukturelle hjerneforandringer som en del af sygdomsprocessen; det er rimeligt at forvente, at lægemidler, der behandler sygdommene effektivt, gør det samme.

Nogle modstandere af antipsykotisk medicin misforstår denne forskning og hævder, at hjerneforandringer beviser, at antipsykotiske lægemidler er farlige og ikke bør anvendes. Tværtimod er strukturelle hjerneforandringer et resultat af medicin mod mange hjernesygdomme og er forbundet med deres effektivitet. Levodopa, som er en af de vigtigste behandlingsformer for Parkinsons sygdom til kontrol af tremor, har vist sig at medføre visse ændringer i de cellulære mitokondrier og neuronal degeneration. Phenobarbital, der har været anvendt i mange år til at reducere kramper i visse former for epilepsi, har vist sig at have “varige virkninger på cellernes fine struktur” i lillehjernen. Og diphenylhydantoin, som også er almindeligt anvendt til at reducere anfald ved epilepsi, har vist sig at give “markante dystrofiske ændringer i Purkinjecelleaxonerne” og at forstyrre dannelsen af neuronale processer. Lægemidler, der anvendes til behandling af sygdomme i andre dele af kroppen, kan også forårsage strukturelle ændringer i disse dele. Nogle lægemidler, der anvendes til behandling af hjertesygdomme, ændrer f.eks. hjertets struktur.

STRUKTURELLE HJERNEFORANDRINGER

Der er betydelig igangværende forskning om virkningerne af antipsykotiske lægemidler på hjernens struktur, primært første generations medicin såsom haloperidol. Størstedelen af det hidtidige arbejde er udført på rotter og skal replikeres på mennesker, da der er betydelige artsvariationer i hjernens struktur og funktion.

De følgende strukturelle ændringer i hjernen synes at være forårsaget af antipsykotiske lægemidler.

• Reduceret hjernevolumen med tilhørende øget volumen i ventriklerne.
  Disse ændringer synes at være forårsaget både af sygdomsprocessen og af antipsykotiske lægemidler, hvilket gør det vanskeligt at skelne mellem deres virkninger. Desuden har undersøgelser af antipsykotiske lægemidlers virkning været inkonsekvente, idet størstedelen af undersøgelserne viser en virkning og et mindretal ingen virkning. Den mest grundige undersøgelse til dato, udført af Ho og kolleger, udførte gentagne magnetiske resonansbilleder (MRI) hjerneskanninger af 211 personer med skizofreni i gennemsnitligt syv år. De personer, der tog flere antipsykotika, havde større fald i deres grå hjernemassevolumen.
• Øget størrelse af striatum.
  En forøgelse af størrelsen af striatum (bestående af caudat og putamen og en del af basalganglierne) er blevet fundet i humane MRI-undersøgelser af personer, der tager udvalgte antipsykotiske lægemidler eksklusive clozapin. Den øgede størrelse menes at skyldes både øget blodgennemstrømning og strukturelle ændringer af neuronerne. Det vides ikke, om denne øgede blodgennemstrømning har nogen sammenhæng med enten lægemidlets virkning eller dets bivirkninger.
• Øget tæthed af gliaceller i den præfrontale cortex.
  Glial proliferation og hypertrofi i den præfrontale cortex rapporteres at være “en almindelig reaktion på antipsykotiske lægemidler” og kan “spille en regulerende rolle ved justering af neurotransmitterniveauer eller metaboliske processer.”
• Øget antal synapser (forbindelser mellem neuroner) og ændringer i synapseproportionerne og synapseegenskaberne.
  Det øgede antal omfatter ændringer i fordelingen og undertyperne af synapserne. Ændringerne er primært fundet i caudatkernen i striatum; der er visse tegn på, at de også kan forekomme i lag seks i den præfrontale cortex, men ikke andre steder. Ændringerne kan være sekundære til det antipsykotiske lægemiddels virkninger på dopamin- eller glutamat-neurotransmittere, men det er endnu ikke klart, hvad de indikerer. Det er endnu uvist, om de er relateret til lægemidlets effektivitet eller en markør for bivirkninger. Hvis sidstnævnte er tilfældet, kunne udviklingen af et værktøj til at identificere sådanne ændringer hos levende personer give en tidlig markør for tardiv dyskinesi og dermed angive, hvilke personer der ikke bør tage disse lægemidler. De fleste af sådanne undersøgelser er blevet udført på rotter; det vides endnu ikke, hvor anvendelige resultaterne er på mennesker.
• Fald i det grå stof i parietallappen forbundet med et fald i gliaceller, men ikke et fald i neuroner.
  Denne forskning er blevet udført på aber ved at give dem antipsykotiske lægemidler og derefter vurdere virkningen på hjernen.
• Mange af disse undersøgelser vurderede virkningerne af haloperidol (Haldol), et antipsykotisk middel af første generation.
  Der er foretaget færre undersøgelser af andengenerations-antipsykotika end af førstegenerationsmedicin. De, der er blevet udført, tyder på, at virkningerne på hjernestrukturen kan være noget anderledes. For eksempel rapporterede en undersøgelse fra Nederlandene (van Haren et al.), at første og anden generations antipsykotika gav meget forskellige virkninger på hjernestrukturen.
• Forandringer i det hvide stof.
  Flere undersøgelser har rapporteret om subtile ændringer i den hvide substans i forbindelse med brugen af antipsykotiske lægemidler.

KONKLUSION

Betydningen af medicinrelaterede ændringer i hjernen er endnu ikke kendt. Personer med skizofreni, der har mere alvorlige symptomer, tager normalt højere doser antipsykotisk medicin og har også flere hjernestrukturelle forandringer. Om hjerneforandringerne skyldes symptomernes sværhedsgrad eller den højere dosis antipsykotika, og om – hvis sidstnævnte – hjerneforandringerne i sidste ende er nyttige eller skadelige, er endnu ikke fastslået.

David Lewis, MD, en førende skizofreniforsker, opsummerede situationen i en kommentar til undersøgelsen af Ho og kolleger:

Har de reduktioner i hjernevolumen, der er forbundet med antipsykotisk medicin, forringet funktionen, eller er de relateret til de terapeutiske fordele ved disse medikamenter . . . ? (De) resultater af Ho og kolleger bør ikke fortolkes som en indikation for at afbryde brugen af antipsykotiske lægemidler som behandling af skizofreni. Men de understreger behovet for nøje at overvåge fordelene og bivirkningerne ved disse lægemidler hos de enkelte patienter, at ordinere den minimale mængde, der er nødvendig for at nå det terapeutiske mål, at overveje tilføjelse af ikke-farmakologiske tilgange, der kan forbedre resultaterne, og at fortsætte jagten på nye antipsykotiske lægemidler med andre virkningsmekanismer og mere gunstige fordele/skaderelationer.