DISCUSSION

Dette er den første undersøgelse, der systematisk vurderer det nylige forbrug af forskellige antibiotika før STI-testning og virkningen af baggrundsantibiotikaforbrug på en C. trachomatis og N. gonorrhoeae diagnostiske testresultat i et klinisk miljø. En ud af otte klinikpatienter rapporterede om nyligt antibiotikaforbrug, hvoraf kun et mindretal var førstegangsbehandlinger for C. trachomatis eller N. gonorrhoeae. Tetracykliner var de eneste midler, der blev fundet at være forbundet med en lavere prævalens af C. trachomatis. Hos MSM var den samlede antibiotikaanvendelse forbundet med en lavere anorektal C. trachomatis-prævalens. Tidligere antibiotikaforbrug var ikke forbundet med N. gonorrhoeae.

Den observerede nylige antibiotikaforbrugsrate (12 %) kan være højere end forventet (5,5 %, baseret på baggrundsantibiotikaforbruget i Nederlandene på 11,4 DDD pr. 1.000 personer pr. dag, hvis man tager et typisk forløb på 5 dage med en daglig dosis i hvert forløb, der svarer til DDD’en, afhængigt af fordelingen af forløb blandt enkeltpersoner) (11, 13). Det er muligt, at de symptomer, der fik nogle patienter til at besøge STI-klinikken, også kan have foranlediget tidligere besøg i sundhedsvæsenet (f.eks. hos deres praktiserende læge). Det har heller ikke været ualmindeligt i nogle samfund globalt set at bruge antibiotika af profylaktiske årsager forud for screeningstest (18). Andelene af de nævnte klasser var i overensstemmelse med de rapporterede satser fra overvågningsnetværk, hvor penicilliner var mest almindeligt anvendt (13). Tetracykliner (hovedsagelig bestående af doxycyklin) var forbundet med en lavere C. trachomatis prævalens, hvilket bekræfter den økologiske korrelation, der er fundet i andre europæiske lande mellem tetracykliner og en lavere C. trachomatis prævalens (11).

Mens forbruget af makrolider pr. indbygger også korrelerede signifikant med en lavere klamydiaprævalens i Europa, var fraværet af en sammenhæng mellem makrolider (især azithromycin) og C. trachomatis prævalens i vores aktuelle undersøgelse bemærkelsesværdigt. Azithromycin anvendes almindeligvis ved brug af 500 mg dagligt i 3 til 5 dage ved ikke-C. trachomatis-infektioner (f.eks. ved RTI); ved C. trachomatis-infektioner er den anbefalede dosis højere, men varigheden er kortere (én dosis på 1.000 mg). Denne forskel i regimer kan forklare fraværet af en sammenhæng mellem baggrundsbrug af azithromycin og C. trachomatis. Der var dog også forskelle i behandlingerne for doxycyclin og andre makrolider (f.eks. er den anbefalede dosis for ikke-C. trachomatis sinusitis lavere end, men af samme varighed som den for C. trachomatis-infektioner). Selv om azithromycin er den mest almindeligt anvendte behandling af C. trachomatis i mange lande, er dets effektivitet i øjeblikket stærkt omdiskuteret, og flere undersøgelser har vist en betydelig påvisning af C. trachomatis efter behandlingen (19, 20). Mens C. trachomatis DNA kan forblive påviseligt hos op til 40 % af patienterne efter 3 ugers behandling med azithromycin, er det ukendt, om påvisningen indikerer en “vedvarende” C. trachomatis-infektion, og om påvisningsgraden er forskellig mellem azithromycin og doxycyclin (19, 20). Der findes ingen sammenligningsdata fra andre undersøgelser, da der endnu ikke er rapporteret om agentspecifikke foreninger på individniveau (15-17).

Vi kunne ikke bekræfte tidligere australske observationer af en omvendt sammenhæng mellem den samlede antibiotikaforbrug og C. trachomatis prævalens, undtagen for MSM. Dette kan skyldes forskelle i undersøgelsespopulationerne; personerne i den nuværende undersøgelse er STI-klinikdeltagere med højere risiko, som potentielt er mere tilbøjelige til at erhverve en ny STI efter nylig antibiotikabrug, men før screening, hvilket svækker associationerne i STI-klinikpopulationer. STI-klinikker har imidlertid en tendens til ikke at teste personer med nylig STI-eksponering (patienterne bliver bedt om at komme tilbage efter en vis vinduesfase), og derfor er en sådan mulig effekt sandsynligvis minimal. En mere sandsynlig forklaring er, at lavere andele af forbruget af anti-C. trachomatis-klasser i Nederlandene end i Australien kan forklare uoverensstemmelsen. MSM i vores undersøgelse rapporterede højere andele af tetracyklinforbrug end heteroseksuelle mænd eller kvinder; sidstnævnte gruppe rapporterede relativt høje andele af brug af nitrofurantoin, trimethoprim eller fosfomycin (dvs. midler, der ikke anses for effektive mod C. trachomatis). Så vidt vi ved, er dette den første rapport om sammenhængen mellem nyligt antibiotikaforbrug og N. gonorrhoeae. Vi har ikke observeret nogen sammenhæng mellem nyligt anvendt antibiotika og N. gonorrhoeae.

Implikationerne for antibiotikaanvendelse er brede og spænder fra bidraget til antibiotikaresistens, nytten af screening og deres indvirkning på overførsel og infektionens epidemiologi. Virkningen af vores resultater på den kliniske praksis bør overvejes i lyset af overflødig testning (af tilfældigt behandlede tilfælde) eller uønskede virkninger af efterfølgende behandlinger (dvs. behandlingsinteraktioner eller induktion af behandlingsresistente N. gonorrhoeae-isolater). For N. gonorrhoeae er overflødig testning sandsynligvis ikke et problem, da ceftriaxon (førstevalgsbehandling af N. gonorrhoeae) sjældent anvendes, og derfor er dens indvirkning på tilfældigt behandlede N. gonorrhoeae-tilfælde sandsynligvis begrænset. For C. trachomatis kan man argumentere for, at patienter, der for nylig er blevet behandlet (f.eks. med azithromycin eller doxycyclin), ikke bør screenes igen for C. trachomatis, da de kan antages at være blevet helbredt (behandlet) eller at have erhvervet deres infektion for ganske nylig (efter antibiotikaanvendelse). I begge tilfælde ville de ikke være berettiget til screening. Brug af makrolider (eller azithromycin) var imidlertid ikke forbundet med en lavere C. trachomatis prævalens, og hos de patienter, der havde brugt tetracykliner, var C. trachomatis prævalensen lav (3 %), men ikke helt nul. Som tidligere nævnt er det endnu uvist, om påvist C. trachomatis DNA virkelig indikerer en “vedvarende” infektion i behandlede tilfælde, da der ikke findes nogen laboratorietest, der kan teste dette.

Antimikrobiel resistens og overforbrug af antimikrobielle stoffer betragtes som alvorlige trusler, især mod behandlingen af N. gonorrhoeae (5). I 2011 fandt det europæiske Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (Euro-GASP), at 7,6 % af isolaterne var resistente over for cefotaxim (2,3 % i Nederlandene) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP påviste også isolater med nedsat modtagelighed over for ceftriaxon for første gang (21, 22). Penicillin-, tetracyclin-, quinolon- og fluorokinolonresistente N. gonorrhoeae-isolater er nu udbredt globalt.

Af alle patienter med diagnosticeret N. gonorrhoeae i vores undersøgelse rapporterede 13 % nylig brug af antibiotika. Potentiel induceret resistens over for N. gonorrhoeae-behandling af første linje (ceftriaxon) synes (endnu) ikke at være en vigtig faktor i den nuværende kliniske behandling af N. gonorrhoeae. N. gonorrhoeae synes imidlertid at bevare resistens over for flere klasser af antimikrobielle stoffer, selv når de pågældende antimikrobielle stoffer ophører med at virke. Derfor kan resistens over for andre antimikrobielle stoffer stadig give anledning til bekymring.

Prævalensen af N. gonorrhoeae og C. trachomatis hos patienter, der brugte quinoloner, var højere end hos dem, der ikke brugte quinoloner. Dette resultat bør fortolkes med forsigtighed på grund af de relativt lave tal. Ikke desto mindre kan det afspejle muligheden for, at symptomer relateret til C. trachomatis og N. gonorrhoeae har fået patienterne til at bruge quinoloner, før de opsøgte STI-klinikken med henblik på yderligere testning. På den anden side kunne det være en hypotese, at den marginalt positive association kan afspejle en mulig øget modtagelighed på grund af dens virkning på den beskyttende alternative mikrobiota (23). Endelig bør de mulige interaktionseffekter (antagonistiske eller synergiske) mellem behandlinger altid overvejes nøje i klinisk praksis for personer, der i øjeblikket bruger antibiotika. Alt i alt synes virkningen af baggrundsantibiotikaforbrug på STI-klinikpraksis indtil videre at være relativt begrænset, selv om dette kan ændre sig med stigende antibiotikaforbrug og kan være anderledes i lande med et højere baggrundsantibiotikaforbrug.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første var oplysningerne om antibiotikaforbrug baseret på selvrapportering, hvilket er genstand for både under- og overrapporteringsbias. For det andet kunne det specifikke antibiotikumstof ikke identificeres i to tredjedele af konsultationerne. De indberettede indikationer blev ikke henført til et specifikt middel, da de førstevalgskemaer og deres anvendelse i praksis ikke henviste til et enkelt middel eller en enkelt klasse af antibiotika. Dette begrænsede vores analyser i et vist omfang, især ved i høj grad at undervurdere prævalensen af brugen af specifikke midler i den samlede befolkning og muligvis at svække de observerede sammenhænge med STI-prævalens. Vi har ingen grund til at antage, at en potentiel rapporteringsbias kan have påvirket andelen af rapporterede midler (som vist i fig. 2). Selv om denne undersøgelse er den eneste undersøgelse til dato, der rapporterer om specifikke agenter for baggrundsantibiotikabrug på individuelt niveau i en klinik, var antallet af agenter for nogle agenter lille, hvilket begrænsede de statistiske analyser til påvisning af sammenhænge. For det tredje var der ingen oplysninger om den nøjagtige dosering, startdato og varighed. Der var heller ingen oplysninger om, hvorvidt en klient i øjeblikket brugte antibiotika eller var stoppet for mere end en uge siden. I klinisk praksis ville det være nyttigt at vide, om behandlingen var aktuel eller mindre nylig. Ved udformningen af fremtidige undersøgelser skal der tages hensyn til disse spørgsmål, f.eks. ved prospektiv systematisk vurdering af antibiotikaforbruget ved hjælp af en uddannet interviewer. Hvis der foreligger en gennemgang af ordineringsjournaler, vil det begrænse de fejl, der opstår ved selvrapportering. For det fjerde er det sandsynligt, at ikke-genitale infektioner blev overset som anorektal eller oropharyngeal C. trachomatis, og at N. gonorrhoeae ikke blev testet hos alle personer, hvilket kan svække sammenhængen med antibiotikaforbruget. Imidlertid er den potentielle undervurdering af risikoestimater sandsynligvis minimal, da begrænsning af dataene til personer testet på alle anatomiske steder afslørede meget lignende resultater (dvs. for kvinder var OR 0.86 , for heteroseksuelle mænd var det 0.86 , og for MSM var det 0.42 ).

Sluttelig er nyligt antibiotikaforbrug almindeligt; en af otte klinikpatienter rapporterede det, før de blev screenet for STI. Tetracykliner er forbundet med en lavere C. trachomatis prævalens, mens der er et bemærkelsesværdigt fravær af en sammenhæng mellem C. trachomatis og azithromycin. Nogle patienter, der blev testet positive for C. trachomatis og N. gonorrhoeae, var for ganske nylig blevet behandlet med antibiotika, så mulige interaktioner med aktuelle kliniske behandlinger skal overvejes nøje. Alligevel er en stor del af de indberettede antibiotika ikke førstegangsbehandlinger mod C. trachomatis eller N. gonorrhoeae. Virkningen af baggrundsforbruget af antibiotika på STI-klinikpraksis synes at være relativt begrænset, selv om det kan være anderledes i lande med et højere baggrundsforbrug af antibiotika.