En agonist er en kemisk budbringer, der binder sig til neuronernes receptorsteder og aktiverer dem for at skabe et respons. I dette indlæg vil vi se på, hvordan lægemidlet pramipexol er en agonist af receptorstederne for dopamin. Da dopamin er blevet forbundet med depression, kan vi også forstå, hvorfor dette kan være en anden mulighed for behandling.

Depression er en af de mest almindelige psykologiske lidelser. Ifølge magasinet TIME har omkring 16 millioner amerikanere en depression (kilde). I årtier har psykologer forsøgt at forstå årsagerne til depression, så de kan udvikle mere effektive forebyggelses- og behandlingsmetoder.

Men det er ikke kun psykologerne, der er interesserede – medicinalproducerende virksomheder (aka “big pharma”) er også interesserede, da det er en multimilliardindustri. Indtil videre er de mest almindelige lægemidler, der ordineres mod depression, selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) som prozac og zoloft. Lægemidlerne øger mængden af serotonin, der binder sig til neuronernes receptorsteder. Det er en gammel tro, at et lavt serotoninniveau er en vigtig årsag til depression, hvilket er grunden til, at SSRI’er er så almindeligt ordineres.

• Læs mere: Ketamin: En antagonist, der anvendes til behandling af depression
• Læs mere:

Depression og Dopamin

Fakta er, at serotonin måske ikke er den eneste neurotransmitter, der er dysfunktionel ved depression. I et andet indlæg kiggede vi på, hvordan glutamat kan være forbundet med depression (læs mere her), og her vil vi undersøge dopamins forbindelser.

Instinktivt set giver det mening at tro, at dopamin kan have en vis forbindelse med depression. Når alt kommer til alt, har dopamin fået tilnavnet “nydelseskemikaliet”, da det frigives, når vi gør ting, der aktiverer belønningssystemet i vores hjerne, og vi føler os godt tilpas. Et vigtigt symptom på depression er anhedoni*, som i DSM defineres som “…nedsat interesse eller glæde som reaktion på stimuli, der tidligere blev opfattet som givende før udviklingen af lidelsen” (American Psychiatric Association, 2013, som citeret i Belujon et al. 2017 link). Hvis du f.eks. engang elskede at gå tur med din hund, og det gjorde dig glad, hvis du oplevede anhedoni, ville det betyde, at du ikke længere fik glæde af at gå tur med din hund.

*Der er to hovedsymptomer på depression: anhedoni og deprimeret stemning (Belujon et al. 2017) Måske kan SSRI’er hjælpe med at behandle det deprimerede humør (da serotonin er en humørregulerende neurotransmitter), og pramipexol kan måske hjælpe med anhedoni, da det efterligner dopamins reaktion.

Hvad er en agonist?

Agonister og antagonister er kemikalier, der binder sig til receptorstederne for specifikke neurotransmittere. En antagonist binder sig til receptoren og forhindrer derefter den pågældende neurotransmitter i at binde sig og sende et signal. En agonist derimod binder sig til receptorstedet og efterligner virkningerne af den neurotransmitter, hvis receptorsteder den binder sig til. Husk, at neurotransmissionsprocessen er lidt som en lås og nøgle: de rigtige neurotransmittere kan kun binde sig til de rigtige receptorsteder på den postsynaptiske neuron (se billede). Så en dopaminagonist (f.eks. pramipexol) vil binde sig til dopamin dopaminreceptorstederne og efterligne virkningen af dopamin.¹

Pramipexol: En dopaminagonist

Pramipexol er et lægemiddel, der almindeligvis ordineres til personer med Parkinsons sygdom. Det kan være effektivt til Parkinsons, fordi lave niveauer af dopamin kan påvirke koordination og motorisk funktion (et centralt symptom ved Parkinsons sygdom). En skræmmende bivirkning for nogle mennesker, der tog pramipexol, var imidlertid, at de udviklede alvorlige afhængigheder, som de ikke havde før, herunder spil, stoffer og endda onani (kilde). Da dopamin er forbundet med nydelse og belønning, er det måske ikke overraskende, at stimulering af dopaminerge systemer kan øge risikoen for afhængighed.

Men en mere positiv og uventet bivirkning af pramipexol var, at mennesker med Parkinsons sygdom oplevede lavere niveauer af depression. Denne kendsgerning sammen med vores stigende forståelse af dopamins rolle i depression har fået nogle psykologer til at begynde at afprøve brugen af pramipexol til behandling af Major Depressive Disorder (MDD).

Husk, at pramipexol er en dopaminagonist, så det vil binde sig til dopaminreceptorsteder og efterligne virkningerne af dopamin. Hvis lave dopaminniveauer er en hovedårsag til depression, bør dette hjælpe, fordi det vil øge aktiviteten af dopaminsystemerne i hjernen. Folk kan så måske være i stand til at nyde behagelige oplevelser igen, og deres anhedoni kan forsvinde.

Nøgleundersøgelse: Pramipexol og MDD (Cusin et al. 2013)

Mål: At teste effektiviteten af pramipexol til behandling af MDD.

Metoder: Som ethvert godt klinisk lægemiddelforsøg var dette en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Det betyder, at de 60 deltagere blev tilfældigt fordelt til at tage enten pramipexol eller placebo i 8 uger. Både deltageren og forskeren, der målte virkningerne af stofferne, vidste ikke, hvilken tilstand patienterne var i. ² Desuden var deltagerne “behandlingsresistente”, hvilket betyder, at de tidligere har forsøgt at tage andre former for behandlinger (f.eks. SSRI’er), som ikke har virket. Depressionssymptomer blev målt ved hjælp af MADRS-spørgeskemaet (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). (Du kan se et eksempel på testen her).

Resultater: Resultaterne viste, at der var en signifikant reduktion i MDD-symptomerne i pramipexolgruppen. Det er dog værd at bemærke, at virkningerne var “beskedne.”

Disse resultater svarer til andre undersøgelser om virkningerne af pramipexol og depression. For eksempel fandt Hori og Kunigi (2012 link) og Fawcett et al. (2016 link) i Japan, at pramipexol var effektivt til at reducere MDD-symptomer for mange mennesker, der har prøvet andre terapier, som ikke har virket.

Slutning: Pramipexol kunne være en mulig behandling for personer med MDD, som ikke har haft succes med andre frontlinjemedicin (f.eks. SSRI’er).

Test dig selv

Hvor godt læste du dette indlæg?

1. Hvad er en agonist?
2. Hvorfor kan personer med lavt dopaminniveau opleve anhedoni?
3. Hvordan påvirker pramipexol dopamin?
4. Hvorfor kan pramipexol være en effektiv behandling af depression?
5. Hvad var resultaterne af Cusin et al.’s undersøgelse?

Belujon, P., & Grace, A. A. (2017). Dysregulering af dopaminsystemet i alvorlige depressive lidelser. The international journal of neuropsychopharmacology, 20(12), 1036-1046. doi:10.1093/ijnp/pyx056

Chernoloz, O., El Mansari, M., & Blier, P. (2012). Langtidsadministration af dopamin D3/2-receptoragonisten pramipexol øger dopamin- og serotonin-neurotransmission i hanrottens forhjerne. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN, 37(2), 113-121. doi:10.1503/jpn.110038

Cusin, Cristina & Iovieno, Nadia & Iosifescu, Dan & Nierenberg, Andrew & Fava, Maurizio & Rush, Augustus & Perlis, Roy. (2013). Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med pramipexolforstærkning ved behandlingsresistent major depressiv lidelse. Tidsskrift for klinisk psykiatri. 74. e636-41. 10.4088/JCP.12m08093.

Hiroaki Hori og Hiroshi Kunugi, “The Efficacy of Pramipexole, a Dopamine Receptor Agonist, as an Adjunctive Treatment in Treatment-Resistant Depression: An Open-Label Trial,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 372474, 8 sider, 2012. https://doi.org/10.1100/2012/372474.

¹Hvorvidt dopamin er en exciterende eller hæmmende neurotransmitter afhænger af, hvilken af D-receptorerne den binder sig til (D1, D2, D3 eller D4).

²Husk, at den person, der foretager måling af effekten i et klinisk lægemiddelforsøg, ikke ved, hvem der er i hvilken gruppe, men den/de ledende forsker(e) ved det (ellers ville forsøget ikke være målbart). Dette klip fra tv-showet “Fresh Meat” er et komisk indslag om et klinisk lægemiddelforsøg (Advarsel: M rated – link).