Discussion

Vores resultater viser en signifikant sammenhæng mellem antidepressiv behandling hos patienter med unipolar depression og en øget forekomst af mani. Denne sammenhæng forblev signifikant efter justering for alder og køn.

Den samlede forekomst af mani, uafhængigt af behandling, var 10,9 pr. 1000 personår. En undersøgelse af Benvenuti et al22 fandt en forekomst af mani på 3,0 % hos patienter med unipolar depression, der blev behandlet med SSRI’er, og 0,9 % hos de patienter, der blev behandlet med interpersonel psykoterapi i løbet af en opfølgningsperiode på 9 måneder, og en undersøgelse af børn og unge voksne af Martin et al23 fandt en forekomst på 5,4 % i løbet af en medianopfølgning på 41 uger. I en nyere metaanalyse blev det anslået, at der var en endnu højere manierate på 12,5 % for dem, der blev behandlet med antidepressiva.1 Disse skøn fra tidligere undersøgelser er større end den rate, der blev fundet i den foreliggende undersøgelse. I en anden retrospektiv undersøgelse viste patienter med unipolar depression en prævalens af mani på 13,1 % over en 6-årig opfølgningsperiode, hvor den gruppe, der udviklede mani, også havde en højere frekvens af familieanamnese for bipolar lidelse end dem, der ikke udviklede mani.24 I den foreliggende undersøgelse varierede HR for mani/bipolar lidelse i forbindelse med antidepressiv behandling mellem 1,11 og 1,47. Dette kan sammenlignes med antidepressivt associerede HR’er for mani på mellem 2,1 og 3,9 af Martin et al.23 I en anden undersøgelse, hvor patienter med underliggende bipolar lidelse blev behandlet med antidepressiv monoterapi uden en stemningsstabilisator, blev HR’en fundet at være 2,83 mod 0,79 hos patienter, der blev behandlet med en samtidig stemningsstabilisator.25 Venlafaxin og SSRI’er var konsekvent associeret med mani/bipolar lidelse i vores undersøgelse. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere etablerede associationer af mani med venlafaxin,1 ,26-29 samt SSRI’er.1 ,30-32 Det er muligt, at incidensen af mani og HR forbundet med antidepressiv behandling i vores undersøgelse var lavere end i tidligere undersøgelser, fordi stikprøven blev udtaget fra patienter, der præsenterede sig for sekundære psykiatriske sundhedstjenester. Patienter, der henvender sig til psykiatriske sundhedstjenester med unipolar depression, kan allerede have modtaget antidepressiv behandling fra primære sundhedstjenester. Desuden kan patienterne have udviklet symptomer på mani før, mens de blev behandlet med antidepressiva i primærsektoren og ville have henvendt sig til sekundære sundhedsydelser allerede med en etableret diagnose af bipolar lidelse.

Antidepressivt induceret mani er blevet rapporteret hyppigere hos personer med en etableret diagnose af bipolar lidelse end hos personer med unipolar depression.30 Det anbefales generelt, at patienter, der tidligere er blevet diagnosticeret med depressive lidelser, mens de oplever maniske eller hypomaniske episoder under antidepressiv behandling, bør evalueres for bipolar lidelse. Den forskellige terapeutiske tilgang til unipolar depression i forhold til bipolar lidelse har sat gang i diskussionen om fejldiagnosticering i tilfælde af patienter med unipolar depression, som efterfølgende oplever episoder af hypomani eller mani. Ca. halvdelen af de første episoder af bipolar lidelse er indledningsvis præget af depression,4 og depressive symptomer har tendens til at dominere sygdomsforløbet.5 ,6 I tilfælde, hvor der tidligere var blevet stillet en diagnose af bipolar lidelse, har episoder af mani især været forbundet med TCA’er og venlafaxin.3 Det er imidlertid muligt, at tilknytningen af hypomani eller mani til antidepressiv behandling hos personer med en diagnose af unipolar depression afspejler en underliggende bipolar depression snarere end en bivirkning af antidepressiva. Der er en løbende debat om den nosologiske skelnen mellem unipolar og bipolar depression7 ,8 og om, i hvilket omfang disse to lidelser kan skelnes i fravær af en tidligere episode af mani eller hypomani.8

Hvorom alting er, uanset den underliggende diagnose eller ætiologi, understreger den forbindelse mellem antidepressiv behandling og mani, der er påvist i den foreliggende og tidligere undersøgelser, vigtigheden af at overveje, om en person, der præsenterer sig med depression, kan være i risiko for fremtidige episoder af mani.33 ,34 Bortset fra antidepressiv behandling omfatter andre risikofaktorer for mani eller hypomani hos personer, der modtager behandling for depression, en familiehistorie med bipolar lidelse, en depressiv episode med psykotiske symptomer, ung alder ved depressionsdebut og antidepressiv resistens.35 Selv om vi ikke var i stand til at få data om familiehistorie med bipolar lidelse, tilstedeværelsen af psykotiske symptomer eller antidepressiv resistens i vores undersøgelse, fandt vi en større forekomst af mani/bipolar lidelse hos patienter i alderen 26-35 år, hvilket er i overensstemmelse med tidligere resultater.23 Fremtidig forskning bør ikke kun fokusere på, hvilke klasser af antidepressiva der er mest forbundet med mani, men også på andre associerede faktorer for at vejlede klinikere om risikoen for mani hos mennesker med depression, før de ordinerer antidepressiv behandling.

Der er nogle begrænsninger, som bør tages i betragtning, når man fortolker de resultater, der præsenteres i vores undersøgelse. Vores resultater er baseret på observationsdata, og det er derfor ikke muligt at udlede en ætiologisk sammenhæng mellem eksponering for antidepressiva og efterfølgende mani/bipolar lidelse. Brugen af rutinemæssigt registrerede kliniske data betød også, at vi ikke kunne få data om potentielt vigtige faktorer som f.eks. familiehistorie med bipolar lidelse, tilstedeværelse af psykotiske symptomer eller modstand mod antidepressiv behandling. Vores resultater var baseret på data registreret af voksne i sekundære psykiatriske sundhedstjenester. Det er sandsynligt, at de patienter, der indgår i vores undersøgelse, har fået en diagnose af depression og indledende behandling i den primære sundhedspleje. Det er også muligt, at patienter, der modtog behandling i sekundær pleje, kan være blevet udskrevet tilbage til primær pleje, hvor deres behandling kan være blevet ændret. Vores undersøgelse omfattede ikke patienter, der udviklede en episode af mani, før de modtog den første behandling i sekundær mental sundhedstjeneste eller før de var 16 år gamle. Disse patienter ville være blevet udelukket fra vores undersøgelse, hvilket ville have ført til en undervurdering af forekomsten af mani/bipolar lidelse. Der er behov for yderligere forskning for at undersøge de kliniske data, der er registreret hos patienter under 16 år, og for at sammenkæde data fra den primære sundhedspleje med data fra den sekundære sundhedspleje for at fastslå sammenhængen mellem antidepressiv behandling og mani på tværs af begge kliniske miljøer. En anden begrænsning var manglen på tilgængelige data om tidspunktet for eller dosis af antidepressiv behandling. Det er muligt, at en eventuel sammenhæng mellem antidepressiv behandling og efterfølgende mani/bipolar lidelse ville have været afhængig af dosis og varighed af behandlingen, og hos patienter, der udviklede mani, hvor hurtigt et bestemt antidepressivt middel blev givet før udbruddet af symptomer på mani. Desuden kan nogle patienter være blevet skiftet mellem forskellige antidepressiva (på grund af manglende effektivitet i behandlingen af depression), før manien begyndte. Da eksponeringen for antidepressiva i vores undersøgelse blev bestemt før maniens udbrud, er det ikke muligt at fastslå, hvilke antidepressiva (hvis nogen) en patient tog på tidspunktet for udbruddet af manien.

Vi fandt en sammenhæng mellem venlafaxin og efterfølgende mani/bipolar lidelse. I Storbritannien anbefales venlafaxin som andenbehandlingsmiddel til unipolar depression.20 Det er derfor muligt, at denne association er forvirret af resistens over for antidepressiv behandling. Endvidere giver analysen af rutinemæssige kliniske journaler mulighed for forveksling på grund af indikation, hvorved klinikeres valg af farmakoterapi påvirkes af deres opfattelse af sandsynlige gavnlige eller skadelige virkninger. Det er muligt, at andre faktorer, der er forbundet med mani, kan have påvirket valget af antidepressiv behandling og dermed fordrejet vores resultater med hensyn til den observerede sammenhæng mellem antidepressiv behandling og mani/bipolar lidelse. Dette kan forklare, hvorfor vi ikke fremkaldte en sammenhæng mellem TCA’er og efterfølgende mani i vores undersøgelse på trods af tidligere undersøgelser, der tyder på denne mulighed.1 En anden mulig forklaring på den manglende sammenhæng mellem TCA’er og mani i vores undersøgelse er deres anvendelse til andre kliniske indikationer såsom neuropatiske smerter (ofte i lavere doser end dem, der anvendes til behandling af depression), hvilket kunne have reduceret deres sammenhæng med mani.36

I vores undersøgelse analyserede vi kun sammenhængen mellem antidepressiv behandling og efterfølgende mani eller bipolar lidelse. Behandlingsretningslinjer anbefaler, at patienter, der ikke reagerer på antidepressiv monoterapi, kan have gavn af augmentation med et antipsykotisk middel eller en stemningsstabilisator.20 Vi var ikke i stand til på pålidelig vis at få data om antidepressiv augmentation i vores undersøgelse. Det er dog muligt, at augmentation med sådanne midler kan have påvirket enhver observeret sammenhæng mellem antidepressiv behandling og udvikling af mani/bipolar lidelse, da antipsykotika og stemningsstabilisatorer har vist sig at reducere risikoen for udvikling af mani37 , og yderligere undersøgelser er berettiget til at undersøge sammenhængen mellem antidepressiv augmentation og risikoen for mani.

På trods af disse begrænsninger har vi påvist en sammenhæng mellem antidepressiv behandling og efterfølgende mani/bipolar lidelse ved hjælp af et stort datasæt af kliniske data, der er prospektivt registreret og repræsentativt for daglig klinisk praksis i sekundær mental sundhedspleje. Vores resultater kan derfor generaliseres til personer, der modtager standard antidepressiv behandling for depression, og er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der er hentet fra observations- og interventionsundersøgelser. Selv om vores resultater ikke påviser nogen årsagssammenhæng mellem antidepressiv behandling og bipolar lidelse, styrker forbindelsen mellem antidepressiv behandling og mani hos personer, der behandles for depression, vigtigheden af at overveje risikofaktorer for mani eller hypomani hos personer, der præsenterer sig med en episode af depression. Vores resultater fremhæver også et vedvarende behov for at udvikle bedre metoder til at forudsige fremtidig risiko for mani hos personer uden forudgående bipolar lidelse, som præsenterer sig med en depressionsepisode.