Diskuse

Naše zjištění ukazují významnou souvislost mezi léčbou antidepresivy u pacientů s unipolární depresí a zvýšeným výskytem mánie. Tato souvislost zůstala významná i po úpravě na věk a pohlaví.

Celkový výskyt mánie, nezávisle na léčbě, byl 10,9 na 1000 osoboroků. Studie Benvenutiho et al.22 zjistila incidenci mánie 3,0 % u pacientů s unipolární depresí léčených SSRI a 0,9 % u pacientů léčených interpersonální psychoterapií po dobu 9 měsíců sledování a studie u dětí a mladých dospělých provedená Martinem et al.23 zjistila incidenci 5,4 % po dobu mediánu sledování 41 týdnů. Nedávná metaanalýza odhadla ještě vyšší míru mánie, a to 12,5 % u pacientů léčených antidepresivy.1 Tyto odhady z předchozích studií jsou vyšší než míra zjištěná v této studii. V jiné retrospektivní studii pacienti s unipolární depresí vykazovali po dobu 6 let sledování prevalenci mánie 13,1 %, přičemž skupina, u které se mánie rozvinula, měla také vyšší frekvenci bipolární poruchy v rodinné anamnéze než ti, u kterých se mánie nerozvinula.24 V této studii se HR mánie/bipolární poruchy spojené s léčbou antidepresivy pohyboval mezi 1,11 a 1,47. V této studii se HR mánie/bipolární poruchy v souvislosti s léčbou antidepresivy pohyboval v rozmezí od 1,11 do 1,47. To je srovnatelné s HR mánie spojenými s antidepresivy, které se pohybovaly mezi 2,1 a 3,9 podle Martina et al.23 V jiné studii, v níž byli pacienti se základní bipolární poruchou léčeni antidepresivy v monoterapii bez stabilizátoru nálady, bylo zjištěno HR 2,83 oproti 0,79 u pacientů léčených současně stabilizátorem nálady.25 Venlafaxin a SSRI byly v naší studii konzistentně spojeny s mánií/bipolární poruchou. Tato zjištění jsou v souladu s dříve zjištěnými souvislostmi mánie s venlafaxinem,1 ,26-29 stejně jako se SSRI.1 ,30-32 Je možné, že míra výskytu mánie a HR související s antidepresivní léčbou v naší studii byla nižší než v předchozích studiích, protože vzorek byl vybrán z pacientů, kteří se dostavili do sekundární psychiatrické péče. Pacienti přicházející do služeb duševní péče s unipolární depresí již mohli být léčeni antidepresivy v rámci služeb primární péče. Kromě toho se u pacientů mohly příznaky mánie objevit již dříve při léčbě antidepresivy v primární péči a do služeb sekundární péče by se dostavili již se stanovenou diagnózou bipolární poruchy.

Mánie vyvolaná antidepresivy byla hlášena častěji u osob se stanovenou diagnózou bipolární poruchy než u osob s unipolární depresí.30 Obecně se doporučuje, aby pacienti, u nichž byla dříve diagnostikována depresivní porucha a zároveň se u nich při léčbě antidepresivy vyskytly manické nebo hypomanické epizody, byli vyšetřeni na bipolární poruchu. Rozdílný terapeutický přístup k unipolární depresi oproti bipolární poruše inicioval diskusi o chybné diagnóze v případech pacientů s unipolární depresí, kteří následně prožívají epizody hypománie nebo mánie. Přibližně polovina počátečních epizod bipolární poruchy se zpočátku projevuje depresí4 a depresivní příznaky mají tendenci dominovat v průběhu onemocnění.5 ,6 V případech, kdy byla již dříve stanovena diagnóza bipolární poruchy, byly epizody mánie spojeny zejména s TCA a venlafaxinem.3 Je však možné, že spojení hypománie nebo mánie s antidepresivní léčbou u osob s diagnózou unipolární deprese odráží spíše základní bipolární depresi než nežádoucí účinek antidepresiv. Stále probíhá diskuse ohledně nozologického rozlišení mezi unipolární a bipolární depresí7 ,8 a o tom, do jaké míry lze tyto dvě poruchy rozlišit v případě absence předchozí epizody mánie nebo hypománie.8

Nezávisle na základní diagnóze nebo etiologii však souvislost antidepresivní terapie s mánií prokázaná v této a předchozích studiích zdůrazňuje, že je důležité zvážit, zda jedinec, který se prezentuje depresí, může být ohrožen budoucími epizodami mánie.33 ,34 Kromě antidepresivní terapie patří mezi další rizikové faktory mánie nebo hypománie u osob léčených pro depresi rodinná anamnéza bipolární poruchy, depresivní epizoda s psychotickými příznaky, nízký věk při nástupu deprese a rezistence na antidepresiva.35 Přestože se nám v naší studii nepodařilo získat údaje o rodinné anamnéze bipolární poruchy, přítomnosti psychotických příznaků nebo rezistenci na antidepresiva, zjistili jsme vyšší výskyt mánie/bipolární poruchy u pacientů ve věku 26 až 35 let, což je v souladu s předchozími zjištěními.23 Budoucí výzkum by se měl zaměřit nejen na to, které třídy antidepresiv jsou nejvíce spojeny s mánií, ale také na další související faktory, aby se kliničtí lékaři před předepsáním antidepresivní léčby mohli orientovat v riziku mánie u osob s depresí.

Při interpretaci výsledků prezentovaných v naší studii je třeba vzít v úvahu některá omezení. Naše zjištění vycházejí z observačních údajů, a proto není možné vyvodit etiologickou souvislost mezi expozicí antidepresivům a následnou mánií/bipolární poruchou. Použití rutinně zaznamenávaných klinických údajů také znamenalo, že jsme nemohli získat údaje o potenciálně důležitých faktorech, jako je rodinná anamnéza bipolární poruchy, přítomnost psychotických příznaků nebo rezistence na antidepresivní léčbu. Naše zjištění vycházela z údajů zaznamenaných u dospělých osob v sekundárních službách duševní péče. Je pravděpodobné, že u pacientů zahrnutých do naší studie byla diagnóza deprese a počáteční léčba stanovena v primární péči. Je také možné, že pacienti, kteří byli léčeni v sekundární péči, mohli být propuštěni zpět do primární péče, kde mohla být jejich léčba upravena. Do naší studie nebyli zahrnuti pacienti, u nichž se rozvinula epizoda mánie před zahájením počáteční léčby v sekundární psychiatrické péči nebo před dosažením věku 16 let. Tito pacienti by byli z naší studie vyloučeni, což by vedlo k podhodnocení výskytu mánie/bipolární poruchy. Je třeba provést další výzkum s cílem prozkoumat klinické údaje zaznamenané u pacientů mladších 16 let a propojit údaje ze služeb primární péče s údaji ze služeb sekundární péče, aby se zjistila souvislost antidepresivní léčby s mánií v obou klinických prostředích. Dalším omezením byl nedostatek dostupných údajů o načasování nebo dávce antidepresivní terapie. Je možné, že jakákoli souvislost mezi antidepresivní terapií a následnou mánií/bipolární poruchou by závisela na dávce a délce léčby a u pacientů, u nichž se mánie rozvinula, na tom, jak brzy před nástupem příznaků mánie bylo konkrétní antidepresivum podáno. Navíc u některých pacientů mohlo dojít ke změně antidepresiv (z důvodu nedostatečné účinnosti při léčbě deprese) před nástupem mánie. Vzhledem k tomu, že expozice antidepresivům v naší studii byla stanovena před nástupem mánie, není možné určit, která antidepresiva (pokud vůbec nějaká) pacient užíval v době nástupu mánie.

Zjistili jsme souvislost venlafaxinu s následnou mánií/bipolární poruchou. Ve Spojeném království je venlafaxin doporučován jako léčba druhé volby unipolární deprese.20 Je tedy možné, že tato asociace je zmatena rezistencí na antidepresivní léčbu. Analýza rutinních klinických záznamů navíc vyvolává možnost záměny na základě indikace, kdy je volba farmakoterapie používané lékaři ovlivněna jejich vnímáním pravděpodobného prospěšného nebo nepříznivého účinku. Je možné, že volbu antidepresivní terapie mohly ovlivnit i jiné faktory spojené s mánií, a zkreslit tak naše zjištění s ohledem na pozorovanou souvislost antidepresivní terapie s mánií/bipolární poruchou. To by mohlo vysvětlovat, proč jsme v naší studii nezjistili asociaci TCA s následnou mánií, přestože předchozí studie tuto možnost naznačovaly.1 Dalším možným vysvětlením absence asociace TCA s mánií v naší studii je jejich použití pro jiné klinické indikace, jako je neuropatická bolest (často v nižších dávkách, než se používají k léčbě deprese), což mohlo snížit jejich asociaci s mánií.36

V naší studii jsme analyzovali pouze asociaci antidepresivní terapie s následnou mánií nebo bipolární poruchou. Léčebné pokyny doporučují, že pacienti, kteří nereagují na monoterapii antidepresivy, mohou mít prospěch z augmentace antipsychotikem nebo stabilizátorem nálady.20 V naší studii se nám nepodařilo spolehlivě získat údaje o augmentaci antidepresivy. Je však možné, že augmentace těmito přípravky mohla ovlivnit jakoukoli pozorovanou souvislost antidepresivní léčby s rozvojem mánie/bipolární poruchy, neboť bylo prokázáno, že antipsychotika a stabilizátory nálady snižují riziko rozvoje mánie37 , a je třeba provést další studie, které by zkoumaly souvislost augmentace antidepresivy s rizikem vzniku mánie.

Přes tato omezení jsme prokázali souvislost mezi léčbou antidepresivy a následnou mánií/bipolární poruchou s využitím velkého souboru klinických dat, který je prospektivně zaznamenáván a reprezentuje každodenní klinickou praxi v sekundární psychiatrické péči. Naše zjištění lze proto zobecnit na osoby, které podstupují standardní antidepresivní léčbu deprese, a jsou v souladu s předchozími studiemi vycházejícími z observačních a intervenčních výzkumných studií. Ačkoli naše zjištění neprokazují žádnou příčinnou souvislost mezi antidepresivní terapií a bipolární poruchou, souvislost antidepresivní terapie s mánií u osob léčených pro depresi posiluje význam zvažování rizikových faktorů mánie nebo hypománie u osob, které se dostaví s epizodou deprese. Naše zjištění také zdůrazňují trvalou potřebu vyvinout lepší způsoby předvídání budoucího rizika mánie u lidí bez předchozí anamnézy bipolární poruchy, kteří se dostaví s epizodou deprese.

.