Diskuse

Normální kost je dynamický orgán s rovnováhou mezi tvorbou kosti z osteoblastů a resorpcí prostřednictvím osteoklastů.10 Bisfosfonáty jsou léky, které snižují resorpci kosti inhibicí osteoklastů.1 Bisfosfonáty první generace, jako je klodronát a etidronát, jsou perorální látky a působí tak, že způsobují zánik osteoklastů vyvoláním apoptózy.11 Mezi novější bisfosfonáty obsahující dusík patří alendronát, risedronát a intravenózně podávané pamidronát a zoledronát. Ty mají vyšší účinnost a inhibují osteoklasty tím, že se zaměřují na enzym v biosyntetické dráze cholesterolu zvaný farnesyl difosfát syntáza.12

Osteonekróza čelistí spojená s bisfosfonáty je nově rozpoznaná jednotka8 a formální diagnostická kritéria dosud nebyla definována. Diagnóza této jednotky se opírá o charakteristický klinický obraz bolestivého obnažení kosti (obr. 7), histologický průkaz osteonekrózy (definované jako prázdné lakuny a kalcifikovaná matrix/osteopetrotické změny s bakteriální invazí nebo bez ní), nepřítomnost jakéhokoli histologického průkazu novotvaru a anamnézu užívání bisfosfonátů. Rigidní uplatňování těchto kritérií však přináší řadu problémů. Za prvé, případy obnažené kosti nejsou vždy spojeny s bolestí. Navíc histologické potvrzení diagnózy není vždy možné, protože se často vyhýbají biopsii, protože tito pacienti mají problémy s hojením. Proto se biopsie doporučuje pouze při vysokém klinickém podezření na metastázy.9 Diagnóza osteonekrózy je tedy z velké části založena na klinických kritériích, přičemž klíčovými prvky jsou vhodný klinický obraz a užívání bisfosfonátů. Je třeba poznamenat, že vzhledem k tomu, že poločas rozpadu bisfosfonátů ve skeletu je delší než 10 let,1 je možné, že se po ukončení léčby mohou objevit komplikace.

Přesný mechanismus, kterým bisfosfonáty způsobují osteonekrózu čelistí, není jasný. Většina současných teorií je extrapolována ze známých mechanismů účinku bisfosfonátů a případů osteonekrózy čelistí, které se vyskytly v souvislosti s užíváním bisfosfonátů.3-7 Metabolická teorie je založena na změněné rovnováze mezi činností osteoklastů a osteoblastů.13 Účinek je podobný jako u osteopetrózy, heterogenní skupiny dědičných stavů, při nichž dochází k poruše resorpce kosti osteoklasty.10 Na podporu této teorie je zpráva o dítěti léčeném bisfosfonáty, i když ve větší než doporučené dávce, která vedla ke generalizovanému stavu podobnému osteopetróze.14 Kromě toho je klinický účinek osteopetrózy na čelisti podobný účinku bisfosfonátů, přičemž osteopetrotičtí pacienti jsou náchylní k problémům s hojením a infekcí čelistí po stomatologických zákrocích.15,16

Antivaskulární teorie je založena na známých antiangiogenních účincích bisfosfonátů, které byly dokumentovány in vitro i in vivo.17,18 Proti této teorii stojí zjištění, že silnější antiangiogenní léky nezpůsobují osteonekrózu čelistí4 a přítomnost normálního počtu cév v histologických řezech osteonekrózy spojené s bisfosfonáty.13

Wolfův zákon19 uvádí, že k remodelaci kosti dochází sekundárně v závislosti na silách, které na ni působí. Vzhledem k tomu, že dolní a horní čelist jsou vystaveny silným okluzním silám přenášeným zuby a parodontálními vazy, dochází k vysokému obratu kosti, což čelisti předurčuje k určitým stavům. „Fosseova čelist „13,20 je stav historicky popsaný u dělníků továrny na sirky v polovině 19. století, kteří byli vystaveni působení metabolicky aktivního bílého fosforu. Důsledkem byl bolestivý a znetvořující stav čelistí, s překryvnou infekcí, která v této předantibiotické éře vedla k 20% úmrtnosti.21 Předpokládalo se, že hromadění fosforu v čelistech při tomto stavu souvisí s vysokým kostním obratem. Stejně tak bisfosfonáty inhibují osteoklasty, snižují kostní remodelaci a předurčují kost k nahromaděnému mikrodestruktivnímu poškození,22 přičemž čelisti jsou opět obzvláště náchylné vzhledem k vysokému kostnímu obratu. Tuto teorii podporuje skutečnost, že byl zaznamenán pouze 1 případ osteonekrózy spojené s bisfosfonáty mimo ústní dutinu.23

Nejčastějším radiografickým nálezem v našem souboru byla kostní skleróza, která byla v různé míře přítomna u všech 15 pacientů. Normální radiografický vzhled alveolárního hřebene je ostře ohraničená tenká radiodenzní linie, která je kontinuální s lamina dura kolem kořene zubu, rovněž tenkou, dobře ohraničenou linií. Světlost 1 až 2 mm mezi kořenem zubu a lamina dura odpovídá prostoru pro periodontální ligamentum.24 V naší sérii měly případy s mírným postižením sklerózu alveolárního okraje a ztluštění lamina dura. Změny byly často spíše difuzní než lokalizované v oblasti klinického postižení. Pokročilejší případy měly větší stupeň kostní sklerózy, která může být oslabená a připomínat osteopetrózu a může zužovat mandibulární kanál. U subjektů případů se sekvenčním zobrazováním byly sklerotické změny často progresivní. Generalizovaný charakter sklerotických změn v čelistech u osteonekrózy spojené s bisfosfonáty pomáhá odlišit tuto jednotku od reaktivní sklerózy, která bývá lokalizována kolem zánětlivých ložisek.

Méně často se vyskytující nálezy v našem souboru, jako je osteolýza, otok měkkých tkání, periostální novotvorba kosti, periapikální lucencie, oroantrální píštěl a sekvestr, pravděpodobně odpovídají přítomnosti infekce. V našem souboru mělo 7 z 8 pacientů, u nichž bylo provedeno histopatologické hodnocení onemocnění, změny na podkladě osteomyelitidy. Ačkoli histopatologie těchto pacientů prokazuje osteomyelitidu, je důležité si uvědomit, že dutina ústní nabízí jedinečné mikrobiální prostředí, ve kterém je obnažená kost okamžitě kontaminována orální flórou. Bakteriální kolonie, stejně jako zánětlivé infiltráty, jsou tedy v nekrotické kosti v dutině ústní všudypřítomné, takže rozlišení mezi osteonekrózou a osteomyelitidou může být touto zvláštností zmatené. Naše zjištění naznačují, že radiografický vzhled osteonekrózy spojené s bisfosfonáty je částečně určen přítomností superponované infekce. To se může ukázat jako užitečná forma radiologické klasifikace a koreluje to se systémem stagingu, který navrhl Ruggiero.25 Pokud je nám známo, v literatuře je málo informací o zobrazovacích nálezech u osteonekrózy spojené s bisfosfonáty. Většina autorů popisuje lytické destruktivní změny, sekvestry a otoky měkkých tkání,3,7,26 ačkoli Marx a spol.4 označují tuto jednotku jako „osteopetrózu spojenou s bisfosfonáty“, přičemž odkazují na sklerotické změny v čelistech.

Radiologická diferenciální diagnóza osteonekrózy spojené s bisfosfonáty zahrnuje chronickou sklerotizující osteomyelitidu čelistí,27,28 osteoradionekrózu, metastázy a Pagetovu nemoc. Chronická sklerotizující osteomyelitida dolní čelisti má radiologické znaky periostální nové kosti, sklerózy, kostní expanze a sekvestru28 (obr. 8). Osteoradionekróza vzniká po radioterapii dutiny ústní a radiologicky se projevuje špatně ohraničenou destrukcí mandibuly29 (obr. 9). Metastázy do čelistí jsou vzácné a nejčastěji se nacházejí v zadních výběžcích dolní čelisti. Nejčastěji se jedná o lytické léze30 , výjimku tvoří metastázy karcinomu prostaty a prsu, které mohou být sklerotické (obr. 10). Pagetova choroba se typicky projevuje kostní expanzí a zhrubnutím trabekul