Výsledky

VÝSKYT

Víme o 29 pacientech s CDG-Ia v Dánsku, z nichž 17 se narodilo v letech 1990 až 1998, což odpovídá výskytu 1 na 41 000 novorozenců (zahrnuty všechny genotypy). Dvacet pět z 29 dětí mělo genotyp R141H/F119L, což odpovídá výskytu 1 na 47 000 novorozenců. Při tomto výpočtu byl každý soubor jednovaječných dvojčat počítán jako jeden pacient.

KLINICKÝ FENOTYP

Pokud není uvedeno jinak, dvě děti, které zemřely jako novorozenci, jsou z následujících analýz klinických projevů vyloučeny.

NEONATÁLNÍ PRŮBĚH

Dvaadvacet pacientů porozených v termínu mělo normální porodní hmotnost a délku; průměrné SDS pro hmotnost a délku byly -0,3 (SD = 2) a 0 (SD = 2). Tři předčasně narození novorozenci (jeden pacient s gestačním stářím 36 týdnů a soubor dvojčat s gestačním stářím 35 týdnů) měli odpovídající hmotnost a délku. Šest dětí mělo Apgarové skóre nižší než 8 v jedné minutě. Tyto a dalších 15 dětí bylo hospitalizováno jako novorozenci z důvodu cyanózy, respirační tísně, hypoglykémie, dysmorfických rysů, otoků, letargie, problémů s krmením a/nebo neprospívání.

Dvě děti zemřely jako novorozenci. U jednoho pacienta došlo po katetrizaci pupečníkové tepny k tromboembolii břišní aorty a společné ilické tepny; zemřel v 10 dnech věku během srdeční katetrizace. Další novorozenec zemřel v důsledku ruptury tentorium cerebelli.

GASTROINTESTINÁLNÍ SYMPTOMY

Všech 23 pacientů mělo v prvních dvou letech života závažné problémy s výživou. Projevovali malý zájem o kojení nebo přijímání láhve, pozdě jedli lžičkou a pozdě přijímali pevnou stravu. Potíže s krmením si u 11 dětí vyžádaly krmení nazogastrickou sondou a u jednoho dítěte zavedení gastrostomie. V raném věku se projevovalo neprospívání. Ve věku 7 měsíců byl průměrný SDS pro hmotnost -3,0 (SD = 2) a průměrný SDS pro délku -2,4 (SD = 2). Komplexní longitudinální údaje o růstu budou uvedeny samostatně. Výrazné bylo zvracení a průjem (tabulka 1), zejména při interkurentních infekcích.

NEUROLOGICKÉ NÁLEZY

Zpoždění hlavy a špatná zraková fixace způsobily, že opoždění vývoje bylo zřejmé u všech 23 pacientů před 6. měsícem věku. Jednotným nálezem byla hypotonie, ataxie, periferní svalová atrofie a absence hlubokých šlachových reflexů. Počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance mozku byla u dvou pacientů vyšetřených před 4. měsícem věku normální, ale 18 dětí vyšetřených po 3. měsíci věku mělo atrofii mozečku. Deset dětí mělo také supratentoriální atrofii (kortikální a/nebo centrální). U dvou pacientů bez mozečkové atrofie bylo CT vyšetření provedeno vždy pouze jednou, a to ve 2 dnech a ve 4 měsících věku. U osmi z deseti pacientů následné zobrazovací vyšetření o měsíc až sedm let později prokázalo progresi cerebelární atrofie a u čtyř pacientů došlo k progresi supratentoriální atrofie. U dvou dětí, které zemřely jako novorozenci, byl centrální nervový systém makroskopicky normální. Měření obvodu hlavy bylo k dispozici u 22 dětí. Průměrný SDS obvodu hlavy se od 3 měsíců do 5 let věku snížil z nuly na -1,9 SD. Velmi časté byly febrilní záchvaty (tabulka 1). Průměrný věk při první příhodě byl 17 měsíců (rozmezí 3-53 měsíců). Afebrilní záchvaty se vyskytly u 13 dětí, z nichž osm mělo opakované křeče. Nebyla zaznamenána převaha žádného typu záchvatu. Pozorované typy zahrnovaly generalizované záchvaty (tonicko-klonické, atonické a absence) a fokální záchvaty (jednoduché a komplexní parciální). Tři děti trpěly recidivujícími bolestmi hlavy podobnými migréně.

Epizody podobné mozkové příhodě

Epizody podobné mozkové příhodě s hemiplegií a/nebo kómatem trvajícím déle než 24 hodin se vyskytly u 52 % pacientů. Průměrný věk při první příhodě byl 3,6 roku (rozmezí 0,6-8,8 roku). Většina těchto příhod se objevila ve spojení s horečkou a záchvaty. U šesti pacientů se vyskytla více než jedna epizoda. CT mozku provedené při onemocnění podobném cévní mozkové příhodě neodhalilo ložiskovou patologii (n = 5). Hemiplegie ustupovala v průběhu dvou dnů až šesti měsíců. Jedno dítě mělo trvalou ztrátu schopností po příhodě podobné cévní mozkové příhodě ve věku 10 let.

HEPATICKÁ DYSFUNKCE

Hepatomegalie (okraj jater více než 3 cm pod pravým okrajem kosti) byla pozorována u 48 % pacientů. Všichni pacienti měli zvýšené sérové aminotransferázy a nízkou hladinu protrombinu a/nebo antitrombinu III. Sériová měření sérových aminotransferáz vykazovala zlepšení s rostoucím věkem, ale ke zhoršení docházelo při interkurentních infekcích (údaje nejsou uvedeny). Všechny děti měly nízké koncentrace albuminu, ale ascites byl pozorován pouze u šesti pacientů (tabulka 1). Gastrointestinální, slizniční nebo kožní krvácení bylo pozorováno u 35 % pacientů, ale žádná z těchto příhod nebyla život ohrožující.

KARDIÁLNÍ VZNIK

Echokardiografie během prvního roku života odhalila perikardiální výpotky u 10 z 19 takto vyšetřených pacientů (tabulka 1). Chirurgická drenáž byla nutná ve čtyřech případech s ohrožením funkce komor a u jednoho pacienta vedly recidivující výpotky k perikardiektomii. U ostatních pacientů byly perikardiální výpotky stabilní nebo spontánně regredovaly. Nebyla zjištěna žádná strukturální abnormalita ani kardiomyopatie.

DYSMORFICKÉ VLASTNOSTI

Všech 23 dětí mělo v raném dětství obrácené bradavky. Při posledním vyšetření byly invertované bradavky stále přítomny u všech pacientů kromě dvou, 9leté dívky a 15letého chlapce. Podkožní suprapubické, perineální a/nebo gluteální tukové polštářky byly pozorovány u 91 % dětí. Při posledním vyšetření tyto tukové polštářky zmizely u devíti pacientů (věkové rozmezí 1,6-19,3 roku).

Dysmorfní rysy obličeje byly jednotným nálezem a zahrnovaly mandlový tvar, vzhůru posazené, palpebrální štěrbiny a prominující horní čelist s široce rozloženými stálými zuby. Uši se zdály velké, ale délka uší byla ve všech případech kromě dvou (n = 14, údaje nejsou uvedeny) menší než +1 SD.8 Uši se pravděpodobně zdály velké kvůli nedostatečnému růstu hlavy a mikrocefalii.

Omezený rozsah pohybu kloubů, zejména loktů a kolen, byl zaznamenán u 52 % novorozenců. Fyzioterapie zlepšila rozsah pohybu u většiny těchto dětí. Jeden pacient měl vrozené vbočené nohy. Většina chlapců měla hydrokély, tříselné kýly a/nebo nesestouplá varlata (tabulka 1).

ABNORMALITY OČÍ A UŠÍ

Všichni pacienti měli esotropii. Systematické vyšetřování dalších očních abnormalit bude uvedeno samostatně. Těžká neurogenní porucha sluchu byla zjištěna u tří z devíti pacientů vyšetřených na evokované potenciály mozkového kmene. Dvě z těchto dětí mají postiženého sourozence bez poruchy sluchu. Jedenáct pacientů mělo opakované hnisavé záněty středního ucha a tři děti měly konduktivní ztrátu sluchu způsobenou trvalou perforací bubínku.

SKELETÁLNÍ ABNORMALITY

Kyfoskolióza byla přítomna u 48 % pacientů starších 3 let. Pectus carinatum nebo excavatum byl stálým nálezem po 2. roce věku. Zlomeniny způsobené minimálním traumatem byly pozorovány u dvou chlapců a čtyř dívek, z nichž jedna měla pět zlomenin velkých trubicových kostí.

TROMBOEMBOLICKÉ PŘÍHODY

Dva pacienti měli v novorozeneckém období tromboembolii. Jedno dítě mělo druhý den života okluzi společné ilické tepny, ale trombolytická léčba obnovila průtok krve. Druhý pacient s tromboembolií břišní aorty a společné ilické tepny po katetrizaci pupečníkové tepny neonatálně zemřel.

ENDOKRINOLOGICKÉ NÁLEZY

U žádné z dívek nedošlo ke spontánnímu nástupu puberty (n = 3) a hormonální analýzy prokázaly hypergonadotropní hypogonadismus (n = 3). Ultrasonografie prokázala hypoplastické vnitřní genitálie (n = 2) a během testu stimulace lidským menopauzálním gonadotropinem (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE intramuskulárně jednou denně po dobu 14 dnů) nebyla pozorována žádná odpověď estradiolu. Léčba estradiolem (1 mg denně) vyvolala u dvou žen vývoj prsní tkáně a pubického ochlupení.

FUNKČNÍ SCHOPNOST

Čtrnáct pacientů bylo schopno sedět bez opory ve věku 20 měsíců až 5 let. Pět dětí starších 4 let (rozmezí 4,3-9,9 let) nebylo schopno sedět bez opory. Dva pacienti chodili s pomocí rolátoru a většina byla mobilní na vozíku nebo trenažéru chůze. Dva pacienti nedosáhli ambulantní funkce ve věku 9 let. Všichni pacienti kromě čtyř museli být krmeni. Pouze jeden pacient byl naučen na toaletu. Jeden pacient měl srozumitelnou řeč a 10 pacientů mělo aktivní slovní zásobu 10-50 slov srozumitelných pro jiné než blízké příbuzné. Pasivní slovní zásoba byla obecně lepší. Funkční výsledky byly různé i mezi sourozenci a jednovaječnými dvojčaty.

MORTALITA

Sedm pacientů zemřelo. Jeden pacient zemřel ve věku 15 let po autonehodě, další zemřel ve věku 10 dnů při srdeční katetrizaci a třetí zemřel jako novorozenec v důsledku ruptury tentorium cerebelli. S výjimkou těchto tří pacientů zemřeli čtyři pacienti z příčin pravděpodobně souvisejících s CDG-Ia. Příčinami úmrtí byly pneumonie (4,3 a 6,0 let), septický šok (1,8 let) a nezařazené infekční onemocnění (9,9 let).

.