DISCUSSION

Jedná se o první studii, která systematicky hodnotí nedávnou spotřebu různých antibiotik před vyšetřením na pohlavně přenosné infekce a dopad užívání antibiotik v pozadí na vyšetření C. trachomatis a N. gonorrhoeae na výsledek diagnostického testu v klinickém prostředí. Jeden z osmi pacientů na klinice uvedl nedávné užívání antibiotik, z nichž pouze menšina užívala antibiotika první volby pro C. trachomatis nebo N. gonorrhoeae. Tetracykliny byly jedinými látkami, u nichž byla zjištěna souvislost s nižší prevalencí C. trachomatis. U MSM bylo celkové užívání antibiotik spojeno s nižší prevalencí C. trachomatis v anorektu. Předchozí užívání antibiotik nebylo spojeno s N. gonorrhoeae.

Zjištěná míra spotřeby antibiotik v poslední době (12 %) může být vyšší, než se očekávalo (5,5 %, na základě základní spotřeby antibiotik v Nizozemsku, která činí 11,4 DDD na 1 000 osob denně, přičemž se uvažuje typický pětidenní kurz s denní dávkou v každém kurzu, která se rovná DDD, v závislosti na rozdělení kurzů mezi jednotlivce) (11, 13). Je možné, že příznaky, které vedly některé pacienty k návštěvě kliniky pro STI, mohly být také podnětem k dřívějším návštěvám zdravotní péče (např. u jejich praktických lékařů). V některých komunitách po celém světě také není neobvyklé užívání antibiotik z preventivních důvodů před screeningovými testy (18). Podíly jmenovaných tříd odpovídaly hlášené míře ze sítí sledování, přičemž nejčastěji byly užívány peniciliny (13). Tetracykliny (zahrnující především doxycyklin) byly spojeny s nižším výskytem C. trachomatis, což potvrzuje ekologickou korelaci zjištěnou v jiných evropských zemích mezi tetracykliny a nižším výskytem C. trachomatis (11).

Přestože spotřeba makrolidů na obyvatele také významně korelovala s nižší prevalencí chlamydií v Evropě, absence souvislosti mezi makrolidy (zejména azitromycinem) a prevalencí C. trachomatis v naší současné studii byla pozoruhodná. Azitromycin se běžně aplikuje pomocí 500 mg denně po dobu 3 až 5 dnů u infekcí jiných než C. trachomatis (např. u RTI); u infekcí C. trachomatis je doporučené dávkování vyšší, ale doba trvání je kratší (jedna dávka 1 000 mg). Tento rozdíl v režimech může vysvětlovat absenci souvislosti mezi užíváním azitromycinu v pozadí a C. trachomatis. Přesto se rozdíly ve schématech vyskytly i u doxycyklinu a dalších makrolidů (např. doporučená dávka u sinusitid jiných než C. trachomatis je nižší, ale stejně dlouhá jako u infekcí vyvolaných C. trachomatis). Ačkoli je azithromycin v mnoha zemích nejčastěji používanou léčbou C. trachomatis, jeho účinnost je v současné době silně diskutována a několik studií prokázalo značnou detekci C. trachomatis po léčbě (19, 20). Ačkoli DNA C. trachomatis může zůstat detekovatelná až u 40 % pacientů po 3 týdnech léčby azitromycinem, není známo, zda detekce znamená „přetrvávající“ infekci C. trachomatis a zda se míra detekce liší mezi azitromycinem a doxycyklinem (19, 20). Nejsou k dispozici srovnávací údaje z jiných studií, protože dosud nebyly hlášeny žádné asociace specifické pro jednotlivé látky na individuální úrovni (15-17).

Nepodařilo se nám potvrdit dřívější australská pozorování inverzní asociace mezi celkovým užíváním antibiotik a prevalencí C. trachomatis, s výjimkou MSM. To může být způsobeno rozdíly ve studovaných populacích; osoby v současné studii jsou návštěvníci klinik STI s vyšším rizikem, kteří jsou potenciálně náchylnější k získání nové STI po nedávném užití antibiotik, ale před screeningem, což oslabuje asociace v populacích klinik STI. Kliniky STI však obvykle netestují osoby s nedávnou expozicí STI (pacienti jsou požádáni, aby se vrátili po určité okenní fázi), a proto je takový možný vliv pravděpodobně minimální. Pravděpodobnějším vysvětlením je, že tento rozdíl může vysvětlovat nižší podíl spotřeby přípravků proti C. trachomatis v Nizozemsku než v Austrálii. MSM v naší studii uváděli vyšší podíly užívání tetracyklinů než heterosexuální muži nebo ženy; druhá skupina uváděla relativně vysoké podíly užívání nitrofurantoinu, trimetoprimu nebo fosfomycinu (tj. látek, které nejsou považovány za účinné proti C. trachomatis). Pokud je nám známo, jedná se o první zprávu o souvislosti mezi nedávným užíváním antibiotik a N. gonorrhoeae. Nepozorovali jsme žádnou souvislost mezi nedávným užíváním antibiotik a N. gonorrhoeae.

Důsledky užívání antibiotik jsou široké a sahají od příspěvku k antibiotické rezistenci, přes užitečnost screeningu až po jejich vliv na přenos a epidemiologii infekce. Dopad našich výsledků na klinickou praxi je třeba zvážit z hlediska nadbytečného testování (náhodně léčených případů) nebo nežádoucích účinků následné léčby (tj. interakce léčby nebo indukce izolátů N. gonorrhoeae rezistentních k léčbě). U N. gonorrhoeae nadbytečné testování pravděpodobně nepředstavuje problém, protože ceftriaxon (léčba první linie N. gonorrhoeae) se používá zřídka, a proto je jeho dopad na náhodně léčené případy N. gonorrhoeae pravděpodobně omezený. V případě C. trachomatis lze namítnout, že pacienti, kteří byli nedávno léčeni (např. azitromycinem nebo doxycyklinem), by neměli být znovu vyšetřováni na C. trachomatis, protože by se dalo předpokládat, že byli vyléčeni (léčeni) nebo že infekci získali velmi nedávno (po užití antibiotik). V obou případech by neměli nárok na screening. Užívání makrolidů (nebo azitromycinu) však nebylo spojeno s nižším výskytem C. trachomatis a u pacientů, kteří užívali tetracykliny, byl výskyt C. trachomatis nízký (3 %), ale ne zcela nulový. Jak již bylo uvedeno, zatím není známo, zda zjištěná DNA C. trachomatis skutečně svědčí o „přetrvávající“ infekci v léčených případech, protože neexistují žádné laboratorní testy, které by to mohly testovat.

Antimikrobiální rezistence a nadužívání antimikrobiálních látek jsou považovány za vážné hrozby, zejména pro léčbu N. gonorrhoeae (5). V roce 2011 bylo v rámci Evropského programu sledování gonokokových infekcí (Euro-GASP) zjištěno, že 7,6 % izolátů bylo rezistentních k cefotaximu (2,3 % v Nizozemsku) (RIVM, GRAS, 2013). Euro-GASP také poprvé zjistil izoláty se sníženou citlivostí k ceftriaxonu (21, 22). Izoláty N. gonorrhoeae rezistentní vůči penicilinu, tetracyklinu, chinolonu a fluorochinolonu jsou nyní rozšířeny celosvětově.

Ze všech pacientů s diagnostikovanou N. gonorrhoeae v naší studii 13 % uvedlo nedávné užívání antibiotik. Potenciální indukovaná rezistence k první linii léčby N. gonorrhoeae (ceftriaxon) se (zatím) nezdá být důležitým faktorem v současné klinické léčbě N. gonorrhoeae. Zdá se však, že N. gonorrhoeae si zachovává rezistenci vůči několika třídám antimikrobiálních látek, a to i po vysazení daných antimikrobiálních látek. Proto může být rezistence vůči jiným antimikrobiálním látkám stále předmětem obav.

Prevalence N. gonorrhoeae a C. trachomatis u pacientů, kteří užívali chinolony, byla vyšší než u těch, kteří chinolony neužívali. Toto zjištění by mělo být vzhledem k relativně nízkému počtu interpretováno s opatrností. Nicméně může odrážet možnost, že symptomy související s C. trachomatis a N. gonorrhoeae přiměly pacienty k užívání chinolonů před návštěvou kliniky pro pohlavně přenosné choroby za účelem dalšího testování. Na druhou stranu lze předpokládat, že marginálně pozitivní asociace může odrážet možnou zvýšenou citlivost v důsledku vlivu na ochrannou alternativní mikrobiotu (23). V neposlední řadě je třeba v klinické praxi u osob, které v současné době užívají antibiotika, vždy pečlivě zvážit možné interakční (antagonistické nebo synergické) účinky mezi léčebnými postupy. Celkově se zdá, že vliv užívání antibiotik v pozadí na klinickou praxi STI je zatím poměrně omezený, i když se může měnit s rostoucí spotřebou antibiotik a může být odlišný v zemích s vyšší spotřebou antibiotik v pozadí.

Tato studie má několik omezení. Zaprvé, informace o užívání antibiotik byly založeny na vlastním hlášení, které je zatíženo zkreslením v podobě nedostatečného i nadměrného hlášení. Za druhé, u dvou třetin konzultací nebylo možné určit konkrétní antibiotikum. Hlášené indikace nebyly přiřazeny ke konkrétnímu přípravku, protože režimy první volby a jejich používání v praxi se nevztahovaly k jednomu přípravku nebo skupině antibiotik. To do jisté míry omezovalo naše analýzy, zejména tím, že do značné míry podhodnocovalo prevalenci užívání konkrétních přípravků v celé populaci a případně oslabovalo pozorované souvislosti s výskytem STI. Nemáme důvod předpokládat, že by případné zkreslení hlášení mohlo ovlivnit podíl hlášených látek (jak je zobrazeno na obr. 2). Ačkoli je tato studie dosud jedinou studií, která uvádí konkrétní agens užívání antibiotik v pozadí na individuální úrovni v klinickém prostředí, počty některých agens byly malé, což omezuje statistické analýzy pro zjišťování asociací. Za třetí, nebyly k dispozici žádné informace o přesném dávkování, datu zahájení a době trvání. K dispozici nebyly ani informace o tom, zda klient v současné době antibiotika užívá, nebo zda je přestal užívat před více než týdnem. V klinické praxi by bylo užitečné vědět, zda se jedná o současnou nebo méně čerstvou léčbu. Při navrhování budoucích studií je třeba tyto otázky zohlednit, například prospektivním systematickým hodnocením spotřeby antibiotik vyškoleným tazatelem. Pokud je k dispozici, omezil by přehled záznamů o předepisování léků nedostatky, které přinášejí vlastní výpovědi. Začtvrté je pravděpodobné, že byly přehlédnuty negenitální infekce jako anorektální nebo orofaryngeální C. trachomatis a že N. gonorrhoeae nebyla testována u všech jedinců, což by mohlo oslabit souvislosti s užíváním antibiotik. Možné podhodnocení odhadů rizika je však pravděpodobně minimální, protože omezení údajů na osoby testované na všech anatomických místech odhalilo velmi podobné výsledky (tj. u žen byl OR 0,86 , u heterosexuálních mužů 0,86 a u MSM 0,42 ).

Závěrem lze říci, že nedávné užívání antibiotik je běžné; jeden z osmi pacientů kliniky je uvedl před vyšetřením na STI. Tetracykliny jsou spojeny s nižší prevalencí C. trachomatis, zatímco mezi C. trachomatis a azitromycinem je nápadná absence souvislosti. Někteří pacienti, kteří byli pozitivně testováni na C. trachomatis a N. gonorrhoeae, byli velmi nedávno léčeni antibiotiky, takže je třeba pečlivě zvážit možné interakce se současnou klinickou léčbou. Přesto velká část uváděných antibiotik není lékem první volby proti C. trachomatis nebo N. gonorrhoeae. Zdá se, že vliv užívání antibiotik v pozadí na klinickou praxi v oblasti STI je poměrně omezený, i když v zemích s vyšší spotřebou antibiotik v pozadí to může být jinak.

.