Úvod

Léčba diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) je založena na triádě sestávající z totální tyreoidektomie, ablace zbytků štítné žlázy pomocí 131I a léčby vysokými dávkami tyroxinu. Tato poslední strategie se obvykle označuje jako „supresivní léčba“ (ST) a byla navržena jako pomocná léčba před více než 75 lety1 , kdy se ukázalo, že podávání extraktů ze štítné žlázy zlepšuje průběh metastáz DTC. TSH je hlavním faktorem růstu a diferenciace buněk štítné žlázy. U DTC se udržuje trofický efekt, a inhibice vysokými dávkami tyroxinu proto pomáhá zabránit rozšíření reziduálních nádorových buněk, které nebyly zničeny po operaci a ablaci.

Tento postulát byl však nedávno zpochybněn poté, co byla zpochybněna převažující role TSH jako prvku buněčné proliferace, zejména u neoplastických buněk.2,3 Na druhé straně vyvstaly nové otázky ohledně optimální léčby DTC v důsledku pokroku, kterého bylo dosaženo v posledním desetiletí v našem chápání molekulárních základů řídících tumorigenezi. Jedna z těchto otázek se týká ST a možnosti, že tato léčba může kromě svých známých vedlejších účinků indukovat proliferaci buď samotného DTC, nebo dalších nádorů. Cílem této studie bylo na základě těchto poznatků zhodnotit současný stav ST.

Slabý vědecký základ

Od svého postupného zavedení je ST široce přijímána a je součástí všech protokolů léčby DTC. Vědecké důkazy o jeho účinnosti jsou však omezené a studií, které by podporovaly jeho klinické použití, není mnoho.

V roce 2002 publikovali McGriff a spol.4 první a dosud jedinou metaanalýzu na toto téma. Tito autoři analyzovali pouze 10 článků, které považovali za vhodné pro tuto studii a které jinak nebyly prosty významných metodologických omezení. Tři z nich tedy pocházely od stejné výzkumné skupiny, takže pacienti mohli být zařazeni vícekrát.5-7 Totéž platilo i pro další dvě studie.8,9 Na druhou stranu článek Younga a spol.9 analyzoval pouze folikulární karcinomy (FTC) a článek Sanderse a Rossiho7 zahrnoval pouze skryté karcinomy, tj. ty, které byly diagnostikovány v metastatickém stadiu. Uváděné série navíc zahrnovaly poměrně staré případy DTC. Například studie Wanebo a kol.10 skončila v roce 1976, studie Cadyho a kol.5 zahrnovala subjekty léčené pro DTC v letech 1931-1970, studie Sanderse a Rossiho7 analyzovala skupinu pacientů sledovaných v letech 1940-1990 a vysoce odkazovaná série Mazzaferriho a Jhianga8 uváděla případy z let 1950-1993. Je zřejmé, že diagnostické a terapeutické postupy prováděné u těchto pacientů nelze extrapolovat na současnou dobu. Konečně i počet případů v jednotlivých sériích byl malý. Sanders a Rossi7 uváděli 92 pacientů a studie Pujola a spol.11 , která je jednou z nejčastěji citovaných, aby prokázala účinnost ST, byla založena na 121 subjektech. Na základě charakteristik všech těchto studií však metaanalýza McGriffa a spol.4 dospěla k závěru, že léčba vysokými dávkami tyroxinu je účinná, ale že má malý význam, pokud jde o zlepšení přežití pacientů s DTC.

Některé studie zahrnuté do metaanalýzy zjistily, že ST je za určitých okolností účinná. Cooper et al.12 navrhli, aby se inhibice TSH používala pouze u pacientů klasifikovaných jako vysoce rizikoví. Výběr pacientů a uznání, že široké používání ST by mělo být přehodnoceno, nabyly na síle po přehledu McGriffa et al. Studie Jonklaase et al.13 z roku 2006 tak stratifikovala účinnost tohoto terapeutického přístupu. Autoři zjistili, že ve stadiu I přežití nesouvisí s rozsahem suprese TSH. Ve stadiu II byl přímý vztah pozorován u hladin TSH vyšších než 3mU/L. Ve stadiích III a IV byla zjištěna jasná souvislost mezi ST a přežitím. Hovens a spol.14 navíc nověji definovali hodnotu TSH přibližně 2mU/L jako mezní bod pro nejlepší rozlišení rizika relapsu onemocnění. To vše vedlo k tomu, že byl navržen algoritmus ST, který byl racionálnější a přizpůsobený charakteristikám každého jednotlivého pacienta.15 Tento nový přístup se začal objevovat v některých pokynech a praktických doporučeních.16,17

Nedávno byla publikována jediná dosud provedená randomizovaná prospektivní studie, která hodnotí účinnost ST. Sugitani a Fujimoto18 randomizovali více než 400 pacientů podstupujících operaci DTC do dvou skupin. První skupina byla léčena tyroxinem s cílem dosáhnout suprese TSH, zatímco pacienti ve druhé skupině byli léčeni s cílem udržet TSH v normálním rozmezí. Po průměrné době sledování 7 let autoři nezjistili žádný významný rozdíl mezi oběma skupinami, pokud jde o dobu bez onemocnění, relaps, dobu recidivy, vzdálené metastázy, celkovou mortalitu nebo specifickou mortalitu.

Strategie, která není bez rizika

K slabým vědeckým důkazům týkajícím se skutečné účinnosti ST je třeba dodat, že není bez vedlejších účinků. Existuje několik zpráv, které tento aspekt analyzují, včetně vynikajícího přehledu Revertera a Colomé19 , který byl nedávno publikován v tomto časopise. Nejvýznamnější škodlivé účinky ST jsou ty, které vyplývají ze subklinické hypertyreózy chronicky navozené u pacientů, která často vede ke skutečné, symptomatické klinické hypertyreóze.

Hormony štítné žlázy a rakovina

Existence přímého vztahu mezi hormony štítné žlázy (TH) a rakovinou byla naznačena již před více než sto lety.20 Různé studie zjistily významnou souvislost mezi hladinou hormonů a výskytem různých novotvarů, včetně nádorů ledvin, slinivky břišní, vaječníků a prsu.21 V roce 1984 Brinton a spol.22 uvedli, že riziko vzniku rakoviny prsu se při zahájení substituční léčby THs u hypotyreózních žen zvýšilo více než 10krát. Rozsáhlá epidemiologická studie provedená v Norsku na více než 29 000 osobách sledovaných po dobu devíti let ukázala, že hladiny TSH nižší než 0,5 mU/l byly spojeny se zvýšeným výskytem rakoviny (poměr rizika 1,34; interval spolehlivosti 1,06-1,69).23 Nejčastěji se vyskytovaly zhoubné nádory plic a prostaty. Naopak hladiny odpovídající hypotyreóze pravděpodobnost výskytu nádorů nezvyšovaly.23 V této souvislosti nedávné studie naznačují, že hypotyreóza může zlepšovat účinnost protinádorové léčby.21 Konkrétně byla zaznamenána delší doba bez progrese u pacientů s karcinomem ledviny, u nichž se po podání sunitinibu a sorafenibu vyskytla hypotyreóza.24,25 To vedlo k postulátu, že TH hrají určitou roli jak v nádorové proliferaci, tak v angiogenezi. Patofyziologický základ těchto účinků však může být stanoven až za několik let.

Nové paradigma v působení hormonů štítné žlázy

Integriny jsou skupinou integrálních membránových heterodimerů schopných interagovat s různými extracelulárními proteiny, růstovými faktory a některými hormony a vytvářet intracelulární odpovědi. Dosud bylo popsáno více než 20 různých integrinů, které vznikly kombinací různých podtypů dvou podjednotek (alfa a beta), které je tvoří. V roce 2005 Bergh a spol.26 uvedli, že integrin známý jako αVβ3 má specifické místo, které funguje jako receptor HT. Tím se změnila tradiční představa, že HT, a konkrétně trijodtyronin (T3), působí pouze prostřednictvím jaderných receptorů (TR). Na druhou stranu různé studie již dříve prokázaly, že některé účinky TH nejsou zprostředkovány TR. Účinky způsobené interakcí s tradičními receptory se tedy nazývaly „genomové účinky“ a všechny ostatní účinky „negenomové účinky „27. Studie následující po studii Bergha a spol.26 objevu potvrdily hypotézu, že negenomové účinky jsou způsobeny interakcí TH s jejich povrchovým receptorem v integrinu αVβ3.28 Je třeba poznamenat, že tento integrin má specifický lokus pro T3 a další odlišný lokus pro tetrajodtyronin (T4).

Integrin αVβ3 je exprimován v endoteliálních a hladkých svalových buňkách, ale vykazuje zvláště silnou expresi v buněčné membráně velkého počtu nádorů, včetně nádorů prsu, prostaty a jater. Studie Bergha a spol.26 naznačuje, že aktivace integrinů TH je zodpovědná za účinek TH na podporu angiogeneze a že komplex T4-αVβ3 působí aktivací signální dráhy závislé na mitogenem aktivované proteinkináze (neboli dráhy MAPK). Další studie tuto hypotézu podpořily a v současné době se předpokládá, že vztah mezi rakovinou a THs, na který bylo poprvé vysloveno podezření před více než sto lety, je způsoben aktivací receptoru αVβ3.29,30 Kromě toho bylo nedávno zjištěno, že T4 hraje v tomto jevu klíčovou roli.

Vliv na rakovinu štítné žlázy

Jak již bylo uvedeno, THs mohou na jedné straně hrát stimulační roli při progresi rakoviny, ale existují také důkazy, které naznačují, že patofyziologickým mechanismem je aktivace signální dráhy MAPK, klíčové dráhy v diferenciaci a proliferaci buněk, která se ukázala jako určující při vzniku papilárního karcinomu štítné žlázy (PTC).31 Všechny tyto údaje vedly k tomu, že se začal zvažovat vliv ST ve schématu léčby DTC a naznačil se nový, potenciálně neznámý nepříznivý účinek ST: možnost, že ST souvisí buď s vývojem DTC, nebo se vznikem druhého nádoru. V tomto ohledu je k dispozici jen málo experimentálních údajů.

Hoffmann a spol.32 v roce 2005 ukázali, že normální tkáň štítné žlázy exprimuje αVβ3 a že různé buněčné linie DTC vykazují variabilní vzorce exprese integrinů. Illario et al.33 navíc ukázali, že komplex T4-αVβ3 také aktivuje signální dráhu MAPK v buňkách štítné žlázy. Nedávno Yalcin et al.34 uvedli, že v experimentálním modelu folikulárního karcinomu vedla blokáda T4-αVβ3 ke snížení angiogenní kapacity i hmotnosti nádoru. V zajímavém článku Lin et al.35 zjistili, že aktivace T4-αVβ3 při fyziologických hladinách T4 způsobuje proliferační stimul a snížení apoptotické kapacity v buněčných kulturách PTC a FTC. Ve svých závěrech autoři postulují, že u některých pacientů může mít ST stimulační účinek na růst reziduálního nádoru, a to i v nepřítomnosti TSH.

Supresivní léčba TSH a druhé nádory

Pacienti s DTC mají větší riziko vzniku druhého primárního nádoru (SPT) než běžná populace. Studie uvedené v posledních desetiletích, včetně tří velkých epidemiologických studií36-38 a metaanalýzy,39 potvrzují riziko SPT o 5-31 % vyšší, než se očekávalo. Jedním z uváděných důvodů tohoto zvýšení je karcinogenní účinek ablační terapie 131I.40 De Vathaire a spol.41 uvádějí, že zvýšení výskytu rakoviny tlustého střeva souvisí s celkovou dávkou podaného 131I. Nověji Fallahi et al.42 odhadli, že kumulativní celková dávka vyšší než 40 GBq (1,08 Ci) je spojena s významným zvýšením SPT. Ronckers et al.37 provedli studii založenou na kohortě pacientů z amerického programu Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Autoři analyzovali výskyt podskupiny nádorů ve tkáních s vyšší expozicí radioizotopu. Jednalo se o nádory slinných žláz, žaludku, tenkého střeva a močového měchýře a také o leukemie. Riziko výskytu některých z těchto nádorů bylo dvakrát vyšší u pacientů s DTC, kteří dostávali 131I, ve srovnání s těmi, kterým nebyla podávána žádná ablační léčba.

Jiní autoři však nezjistili žádnou souvislost mezi SPT a léčbou 131I. Bhattacharyya a Chien43 porovnávali dvě skupiny pacientů s DTC v závislosti na tom, zda podstoupili léčbu izotopem či nikoliv, a zjistili, že STP se vyskytla u 6,7 % neléčených a 4,8 % léčených pacientů. Podobně Berthe et al.44 a Verkooijen et al.45 nezjistili žádný vliv typu použité léčby. Tato skutečnost spolu s důkazy o tom, že je významný i inverzní vztah37,38,46 (pacienti s extratyreoidálními nádory, u nichž se následně vyvine DTC), vedla k úvahám o dalších hypotézách. Tak bylo navrženo, že pacient může mít společné rizikové faktory pro vznik různých nádorů, jako jsou některé podmínky prostředí nebo genetická predispozice.45,47

Žádná publikovaná studie nehodnotila potenciální roli ST v riziku SPT. Ačkoli se jedná o plně spekulativní otázku, je zajímavé, že ve většině sérií jsou nejčastějšími SPT nádory prsu, ledvin a prostaty, které se nejčastěji podílejí na asociaci mezi TH a rakovinou.

TSH an diferencovaný karcinom štítné žlázy

Úloha TH a TSH u DTC se zdá být ještě složitější. Ačkoli, jak již bylo uvedeno, epidemiologická norská studie Hellevika a spol.23 spojovala hladiny TSH nižší než 0,5 mU/l s vysokým rizikem různých nádorů, existují určité důkazy, že u DTC dochází k opaku, tj. zdá se, že existuje přímý vztah mezi hodnotami TSH a rizikem vzniku karcinomu štítné žlázy. Boelaert a spol.48 v roce 2006 uvedli, že sérové hladiny TSH jsou nezávislým prediktorem malignity. Další studie následně ukázaly, že předoperační hladiny TSH jsou rizikovým markerem DTC u uzlinového onemocnění štítné žlázy (TND).49,50 Jin et al.51 zjistili, že u pacientů s TND byly hladiny TSH nižší než 0,9 mU/L spojeny s 10% pravděpodobností výskytu DTC, ale že toto riziko se zvýšilo na 65 % při hladinách TSH vyšších než 5,5 mU/L. Zvýšení TSH navíc souvisí i s DTC, která je diagnostikována v pokročilejších stadiích nebo je agresivnější.49,52 Naše skupina nedávno uvedla 12% riziko vzniku malignity u pacientů s TND a subklinickou hypertyreózou, které se zvýšilo na 20,5 % při TSH v normě a na 42 % u pacientů se subklinickou hypotyreózou.53 Hladiny TSH zase korelovaly s velikostí nádoru, takže průměrné hladiny byly 1,36±1,62mU/L u pacientů s TND bez DTC, 1,71±1,52mU/L u pacientů s konečnou diagnózou DTC o velikosti menší než 1 cm (mikrokarcinom) a 2,42±2,5mU/L v případech s většími DTC.

Závěry

ST je obvykle součástí léčebného schématu DTC. Již delší dobu se zvažuje možnost, že subklinická hypertyreóza spojená se ST může způsobit nežádoucí účinky, zejména na kardiovaskulární a kostní úrovni. Nedávno bylo zjištěno, že proliferační a angiogenezi podporující účinky odvozené od TH jsou způsobeny interakcí hormonu s integrinem αVβ3. Vliv tohoto účinku na ST na průběh DCT i na výskyt sekundárních nádorů není v současné době znám. Na druhé straně nízké hladiny TSH korelují se zvýšeným rizikem extratyreoidálních nádorů, ale zdá se, že snižují riziko DTC u TND.

DTC byl tradičně považován za skupinu TSH-dependentních nádorů, a proto byla inhibice TSH pomocí ST považována za účinné opatření. Nikdy se však nebrala v úvahu možnost, že by DTC byl závislý na TH, ani přímý vliv TH na průběh nádoru. V budoucnu bude třeba určit, které nádory mají blíže k závislosti na TSH a které mají převažující závislost na THs. Tento přístup nám případně umožní porozumět případům, které nereagují na standardní léčbu, nebo pochopit, proč ST nevykazuje univerzální účinnost. Cílem by mělo být určení specifické role TSH a THs při vzniku a rozvoji DTC a individuální optimalizace nejvhodnější léčby při minimalizaci případných nežádoucích účinků.

Konflikty zájmů

Autor prohlašuje, že není ve střetu zájmů.

.