Tento názor nesdílela pracovní skupina Americké psychiatrické asociace (APA) pro benzodiazepiny, která v následujícím roce oznámila, že tyto léky jsou účinnými léky s mírnými nežádoucími účinky a nízkým potenciálem zneužívání při správném předepisování.3,4 Velká část výzkumu benzodiazepinů v 90. letech 20. století byla zaměřena na definování specifických účinků dlouhodobého užívání a zkoumání komplexu receptorů kyseliny g-aminomáselné (GABA) a benzodiazepinů s cílem najít způsoby, jak izolovat anxiolytické účinky. Nedávný výzkum zkoumal alternativy k benzodiazepinům a zabývá se otázkou možného zhoršení kognitivních funkcí u pacientů, kteří tyto léky užívají dlouhodobě.

Mechanismus účinku

Benzodiazepiny se stereospecificky vážou na jedinečné části GABA receptorů, což jsou velké proteinové komplexy umístěné na určitých neuronech v CNS. To je důležité, protože GABA je hlavním inhibičním neurotransmiterem v mozku. Benzodiazepiny potencují přenos zprostředkovaný GABA a jsou nepřímými agonisty GABA.5 Existují 3 typy GABA receptorů: GABA-A, GABA-B a GABA-C. Zdá se, že benzodiazepiny (stejně jako barbituráty a steroidy) modulují pouze GABA-A.5 Navíc se zdá, že za anxiolytické účinky benzodiazepinů je zodpovědná určitá podjednotka, a2 GABA-A. V případě benzodiazepinů se jedná o podjednotku a2. Protože sedativní a amnestické vlastnosti benzodiazepinů jsou zprostředkovány jinými receptorovými podjednotkami, je teoreticky možné najít molekulu, která bude cíleněji působit na úzkost.6

Použití

Benzodiazepiny se předepisují při těžkých svalových křečích, třesu, akutních záchvatech, nespavosti a abstinenčních příznacích alkoholu a drog, ale jejich hlavní použití je stále pro léčbu úzkostných poruch.7 Směrnice APA pro léčbu panické poruchy obhajuje používání SSRI a benzodiazepiny vyhrazuje spíše pro léčbu akutní úzkosti než pro dlouhodobou léčbu.8

Přestože v 90. letech 20. století došlo k mírnému nárůstu užívání SSRI u panické poruchy, více než dvě třetiny tohoto nárůstu se odehrály v rámci souběžné léčby benzodiazepiny.9 Důvodem může být skutečnost, že jiné léky – dokonce i SSRI – jsou obtížně snášeny a nepůsobí tak rychle jako benzodiazepiny a pacienti mohou přerušit užívání jiných léků, pokud nejsou současně podávány i benzodiazepiny.10 Celkově jsou benzodiazepiny pro léčbu úzkostných poruch stále předepisovány častěji než antidepresiva; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) je jediným nejčastěji předepisovaným přípravkem pro léčbu poruch nálady a úzkosti.11

Nežádoucí účinky

Benzodiazepiny jsou spojeny s nežádoucími účinky, jako je denní sedace, poruchy pozornosti, ataxie, poruchy paměti a zpomalení psychomotorického výkonu.12 Některé benzodiazepiny s delším poločasem rozpadu (např. diazepam, flurazepam ) jsou na Beersově seznamu léků, které jsou charakterizovány jako nevhodné pro použití u starších osob.13 Zejména tyto benzodiazepiny jsou spojovány s poněkud zvýšeným rizikem havárie motorových vozidel u starších řidičů.14 Dalším známým problémem je zvýšené riziko zlomeniny kyčelního kloubu15 (ačkoli nedávná studie16 neprokázala žádnou změnu věkově upraveného rizika zlomeniny kyčelního kloubu poté, co stát New York v roce 1989 drasticky omezil používání benzodiazepinů). Současné užívání benzodiazepinů a alkoholu výrazně zvyšuje riziko nežádoucích účinků a je dobře známou příčinou úmrtí, ať už náhodných nebo úmyslných.

Nežádoucí účinky, jako je sedace a zhoršená pozornost, se však pravděpodobně vyvinou v průběhu času, zatímco anxiolytické vlastnosti přetrvávají při dlouhodobém užívání.17

Dlouhodobé užívání

Možná nejproblematičtější otázky týkající se benzodiazepinů vyvstávají kolem otázek bezpečnosti a účinnosti při dlouhodobém užívání. Mnoho autorit navrhovalo, aby SSRI a příbuzné léky byly při dlouhodobé léčbě úzkostných poruch nahrazeny benzodiazepiny.18,19 Léčebné pokyny, vyhlášené v roce 1998 a později, upřednostňující SSRI před benzodiazepiny při léčbě generalizované úzkostné poruchy a sociální fobie, však měly při měření v klinické praxi po 4 až 5 letech pouze mírný dopad.20

Mnozí lékaři vycházejí z vlastních klinických zkušeností a docházejí k závěru, že dlouhodobá léčba benzodiazepiny je relativně bezpečná, a to i ve srovnání se SSRI.21

Dlouhodobé užívání je třeba chápat v kontextu toho, že stále častěji jsou mnohé duševní stavy považovány za opakující se nebo chronické poruchy. Poruchy úzkostného spektra do tohoto modelu jistě zapadají. V roce 1999 se touto problematikou zabývala mezinárodní skupina odborníků a doporučila dokonce dlouhodobé užívání benzodiazepinů u úzkostných poruch.22 Studie vytrvalých uživatelů alprazolamu nebo lorazepamu (Ativan, Lorazepam Intensol), která byla konzultována s Nadací pro výzkum závislostí v Torontu, ukázala, že většina z nich tyto léky „nezneužívala“ ani na nich nebyla „závislá“, jak jsou tyto pojmy obvykle chápány. Značná část pacientů dostávala vhodnou udržovací léčbu chronického psychiatrického onemocnění, jako je generalizovaná úzkost nebo obsedantně-kompulzivní porucha osobnosti. Většina pacientů užívala konstantní nebo klesající dávku léků.23

Stejný závěr vyplynul z nedávné analýzy longitudinálních dat u 2440 dlouhodobých (nejméně 2 roky) uživatelů benzodiazepinů.24 Většina těchto pacientů měla závažná fyzická a psychická onemocnění a dlouhodobé terapeutické užívání zřídka vedlo k eskalaci na vysokou dávku. „Přeskakování lékáren“ může identifikovat malý počet pacientů, kteří eskalují na vysoké dávky.

Jak upozornili Shader a Greenblatt25 , střednědobá (2 až 6 měsíců) účinnost benzodiazepinů byla opakovaně prokázána a další důkazy o dlouhodobější, přetrvávající účinnosti pocházejí z kontrolovaných studií přerušení léčby. V těchto studiích bylo u pacientů, kteří dostávali dlouhodobou léčbu, placebo dvojitě zaslepeným způsobem nahrazeno benzodiazepinem, což často vedlo k návratu příznaků. Následné studie pacientů, kteří přerušili léčbu benzodiazepiny, opět ukázaly návrat příznaků u vysoké části (ale ne u všech), a to i při postupném vysazování. Došli k závěru, že pravidelné, opatrné přerušení podávání benzodiazepinů by mělo identifikovat podskupinu pacientů, kteří skutečně potřebují pokračující dlouhodobou léčbu, a může být rozumným kompromisem. Přetrvávají však obavy z dlouhodobých nežádoucích účinků benzodiazepinů, které je třeba vzít v úvahu.

Poškození kognitivních funkcí

Poškození kognitivních funkcí v důsledku dlouhodobého užívání benzodiazepinů je problém, kterému se věnuje stále větší pozornost. Dlouhodobé užívání benzodiazepinů by mohlo nepříznivě ovlivnit paměť (zejména anterográdní amnézii), vizuoprostorové schopnosti, rychlost zpracování a verbální učení. Pacienti si však tyto obtíže obvykle neuvědomují nebo je podceňují. Jednou z komplikací je, že samotné úzkostné poruchy jsou spojeny s kognitivními deficity, zejména pokud jde o pozornost a soustředění.

CT snímky neprokazují žádné rozdíly v mozku pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny ve srovnání s kontrolami.26 Zajímavější by byly studie dlouhodobých účinků benzodiazepinů pomocí funkčních snímků mozku (pozitronová emisní tomografie a funkční MRI), které však zatím nejsou k dispozici. Ve skutečnosti byly tyto novější techniky teprve nedávno použity na základnější otázku, kde v mozku (amygdala, insula, fusiformní gyrus) benzodiazepiny působí na akutní snížení úzkosti.27

Nedávný přehled literatury dospěl k závěru, že po vysazení dlouhodobé léčby benzodiazepiny se pacienti zotavili v mnoha kognitivních oblastech, ale ve srovnání s kontrolami byli stále oslabeni. Klinický dopad těchto kognitivních změn však může být u většiny pacientů z hlediska každodenního fungování nevýznamný.28

Použití u deprese

Benzodiazepiny budou pravděpodobně předepisovány u některých podskupin, zejména u pacientů s depresivními poruchami. Ve studii pacientů s depresí, kteří byli léčeni mezi 1. říjnem a 31. prosincem 2000 ve 127 ambulantních psychiatrických zařízeních pro veterány, vyplnilo 36 % z nich recept na benzodiazepiny (89 % vyplnilo také recept na antidepresiva). Ve stejné studii bylo u pacientů starších 65 let s depresí zaznamenáno ještě vyšší užívání – 41 % z nich vyplnilo recept na benzodiazepiny, nejčastěji na 90denní zásobu (nebo více).

Je však třeba mít na paměti, že benzodiazepiny nejsou při léčbě deprese samy o sobě účinné a u zranitelných pacientů mohou být spojeny s navozením dysforie. Přesto je také pravda, že některým pacientům s depresí benzodiazepiny prospívají – zejména pokud je deprese doprovázena úzkostí nebo nespavostí.

Závislost a zneužívání

Benzodiazepiny užívané pravidelně v terapeutických dávkách mohou při náhlém vysazení vyvolat fyzickou závislost a abstinenční příznaky. Pokud není léčba postupně vysazována, mohou se objevit příznaky, jako je odrazová úzkost, agitovanost, nespavost, smyslové poruchy, a dokonce i záchvaty.

V roce 1990 dospěla pracovní skupina APA pro benzodiazepiny k závěru, že benzodiazepiny nepatří mezi drogy zneužívané, ačkoli zneužívání benzodiazepinů je běžné u osob, které aktivně zneužívají alkohol, opiáty, kokain nebo sedativní hypnotika.29 Zejména je málo empirických důkazů, kterými by se dalo řídit racionální užívání benzodiazepinů v běžné klinické situaci komorbidní úzkostné poruchy a poruchy způsobené užíváním alkoholu.30 Na obou stranách tohoto problému jsou zastánci; extrémně pečlivé sledování je možným kompromisem u pacientů, kteří abstinují od alkoholu.

Jak upozornil Salzman31 , „závislost“ nemusí nutně znamenat „závislost“. Vznik závislosti je předvídatelný jev, ovlivněný dávkováním, délkou léčby a dalšími faktory pacienta. Nejčastěji je závislost normálním důsledkem dlouhodobé farmakologické aktivity v místě receptoru. Závislost znamená nejen závislost, ale také nemedicínské užívání, užívání za účelem hledání potěšení a často i zneužívání více látek. Většina užívání benzodiazepinů není návyková, ale přiměřené užívání může někdy vyústit v závislost.

Odvykání

Ať už je důvodem zahájení užívání benzodiazepinů jakýkoli, dlouhodobé užívání přebírá mnoho funkcí tělesného neurotransmiterového systému GABA a po ukončení užívání benzodiazepinů zanechává stav nedostatečné aktivity GABA, což vede k hyperexcitabilitě nervového systému.32 Klíčové je, že k vytvoření závislosti je zapotřebí čas. Například ve studii z roku 1983, které se zúčastnilo 180 chronicky úzkostných pacientů užívajících 15 až 40 mg diazepamu denně, se po náhlém přechodu na placebo po 6 týdnech léčby pouze u 3 % pacientů objevily příznaky z vysazení. Dokonce i pacienti užívající diazepam po dobu 14 až 22 týdnů měli abstinenční příznaky pouze v 18 %. U 43 % pacientů užívajících diazepam po dobu 8 měsíců nebo déle se však projevily abstinenční příznaky.33 Je zřejmé, že pacienti, kteří užívají benzodiazepin pravidelně po mnoho měsíců nebo let, budou potřebovat velmi postupné snižování dávky léku.

Dávka léku má také vliv na odvykání, ale děje se tak v kombinaci s délkou léčby a poločasem rozpadu příslušného benzodiazepinu. Abstinenční příznaky bývají závažnější a mají rychlejší nástup u pacientů užívajících vyšší dávky benzodiazepinů s kratším poločasem. Například dávka 2 až 10 mg alprazolamu denně po dobu 8 týdnů vyvolala abstinenční příznaky u 35 % pacientů.34 Léky s kratším účinkem vyvolávají kratší a intenzivnější reakci, která začíná do 24 hodin po vysazení. Naproti tomu benzodiazepiny s delším účinkem vykazují pomalejší rozvoj abstinenčních příznaků, které začínají několik dní po vysazení a vrcholí přibližně za 7 dní.

Nejčastější abstinenční příznaky jsou neklid, podrážděnost, nespavost, svalové napětí, slabost, bolesti, rozmazané vidění a bušení srdce (v tomto pořadí). Vzácně se po dlouhodobém užívání vysokých dávek nebo náhlém vysazení krátkodobě působícího benzodiazepinu mohou u pacienta objevit záchvaty nebo halucinace.

Tradiční doporučení pro vysazení benzodiazepinů je snižovat dávku maximálně o čtvrtinu obvyklé denní dávky za týden, což vede k minimální době snižování od plné dávky do vysazení 4 týdny.35 Jiní doporučují ještě pomalejší snižování dávky s postupným vysazováním po dobu 10 týdnů.36

Závěr

Benzodiazepiny mají stále významnou roli v léčbě akutních příznaků úzkosti a dalších psychiatrických a zdravotních stavů, které jsou doprovázeny úzkostí. Benzodiazepiny jsou nadále široce používány, protože i přes svá rizika a nežádoucí účinky působí rychle, při správném použití jsou poměrně bezpečné a pacienti je dobře snášejí. Je zřejmé, že problémem je zneužitelnost benzodiazepinů a jejich negativní účinky na bdělost, pozornost, paměť a poznávání. Možnost mírného zhoršení kognitivních funkcí při dlouhodobé expozici je třeba dále zkoumat.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. Výsledky průzkumu National Comorbidity Survey.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Naslouchání minulosti: historie, psychiatrie a úzkost.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepinová závislost: shrnutí pracovní skupiny APA pro benzodiazepiny.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

Americká psychiatrická asociace.

Závislost, toxicita a zneužívání benzodiazepinů: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. „ABC“ GABA receptorů: stručný přehled.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molekulární a neuronální substrát pro selektivní tlumení úzkosti.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepiny (a alternativy).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

Americká psychiatrická asociace. Praktické pokyny pro léčbu pacientů s panickou poruchou.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label use, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Neptej se, neříkej, ale benzodiazepiny jsou stále hlavní léčbou úzkostné poruchy.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Kognitivní a sedativní účinky užívání benzodiazepinů.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronické užívání benzodiazepinů a výkon v psychomotorických a kognitivních testech.

Psychofarmakologie

. 1986;88:426-433.

Americká psychiatrická asociace. Praktické pokyny pro léčbu pacientů s panickou poruchou. Pracovní skupina pro panickou poruchu.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia.

Depress Anxiety

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Jak bezpečná je dlouhodobá farmakoterapie benzodiazepiny?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Clinical aspects of the chronic use of alprazolam and lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Lack of relationship between long-term use of benzodiazepines and escalation to high dosages.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Použití benzodiazepinů u úzkostných poruch.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dose- dependent decrease of activation in bilateral amygdala and insula by lorazepam during emotion processing.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. Účinky benzodiazepinů na poznávání.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepiny: jak působí a jak je vysadit. Dostupné na: http://www.benzo.org.uk/ manual/. Přístup 23. dubna 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Reakce na přerušení léčby alprazolamem u panické poruchy.

J Psychiatr Res

.