1. Co je artemisinin a jak se používá k léčbě malárie

Artemisinin a jeho deriváty, izolované z rostliny Artemisia annua neboli pelyněk sladký, jsou účinné léky známé svou schopností rychle snižovat počet parazitů rodu Plasmodium v krvi pacientů s malárií.

Kombinovaná terapie na bázi artemisininu (ACT) je doporučována WHO jako léčba první a druhé volby nekomplikované malárie P. falciparum i malárie P. vivax rezistentní na chlorochin. Léky ACT kombinují derivát artemisininu1 s partnerským lékem. Úkolem sloučeniny artemisinu je snížit počet parazitů během prvních 3 dnů léčby (redukce biomasy parazitů), zatímco úkolem partnerského léčiva je eliminovat zbývající parazity (vyléčení).

WHO v současné době doporučuje 5 různých ACT.2 V oblastech, kde ostatní ACT selhávají, lze zvážit použití artesunát-pyronaridinu, nové ACT, která získala pozitivní vědecké stanovisko Evropské agentury pro léčivé přípravky.3 Pro léčbu závažné malárie se doporučují dva injekční přípravky, artesunát nebo artemether, po nichž by měla následovat ACT, pokud pacient snáší perorální léčbu.

Lepší přístup k ACT v zemích s endemickým výskytem malárie byl nedílnou součástí pozoruhodného úspěchu při snižování celosvětové zátěže malárií v posledních 15 letech. Odhaduje se, že v období 2010-2017 bylo v jednotlivých zemích pořízeno 2,74 miliardy léčebných cyklů ACT. Odhaduje se, že 62 % těchto nákupů bylo uskutečněno pro veřejný sektor.

Jaká je definice „artemisinové rezistence“

Artemisininovou rezistencí se obvykle rozumí zpoždění v odstraňování malarických parazitů z krevního oběhu po léčbě ACT. V důsledku toho je u pacientů, kteří jsou infikováni kmeny malárie rezistentními na artemisinin, sloučenina artemisininu méně účinná při odstraňování všech parazitů během 3 dnů.

Nedávné studie prokázaly, že mechanismy rezistence, které si paraziti vůči artemisinovým sloučeninám vytvořili, ovlivňují pouze jedno stadium cyklu malarických parazitů u člověka: kroužkové stadium. Je tedy vhodnější nazývat opožděnou clearance „částečnou rezistencí“, aby se zdůraznila tato časově omezená a pro cyklus specifická vlastnost. Není známo, zda by se částečná rezistence na artemisinin mohla dále vyvíjet tak, že by postihovala i další stadia parazitů a vyvinula se v úplnou rezistenci.

V současné době, i když jsou pacienti infikováni parazity rezistentními na artemisinin, jsou téměř všichni pacienti léčení ACT plně vyléčeni za předpokladu, že partnerský lék je v dané zeměpisné oblasti vysoce účinný. Při absenci rezistence na partnerský lék vede částečná rezistence na artemisinin jen zřídka k selhání léčby. Navíc neexistují žádné důkazy o tom, že by samotná částečná rezistence na artemisinin vedla ke zvýšení nemocnosti a úmrtnosti na malárii v GMS. Nicméně podíl selhání léčby se zvyšuje, pokud je přítomna rezistence jak na artemisinin, tak na partnerské léky ACT, ve srovnání s rezistencí pouze na partnerský lék.

Jaký je stav částečné rezistence na artemisinin ve světě?

Částečná rezistence na artemisinin se pravděpodobně objevila před rokem 2001 a před širokým nasazením ACT v GMS. K dnešnímu dni byla potvrzena v pěti zemích GMS: Kambodži, Laoské lidově demokratické republice, Myanmaru, Thajsku a Vietnamu.

Koncem roku 2013 vědci identifikovali nový molekulární marker: bylo prokázáno, že mutace ve vrtulové doméně Kelch 13 (K13) jsou spojeny se zpožděným odstraňováním parazitů in vitro a in vivo. Molekulární marker umožňuje přesnější mapování a sledování geografického rozšíření rezistence. Mohl by být také mechanismem pro retrospektivní mapování rezistence ve velkém počtu prostředí.

Paraziti nesoucí mutace ve vrtulkové doméně K13 byli hlášeni ve všech 5 výše uvedených zemích GMS a také v Guyaně, kde probíhají studie hodnotící dopad této mutace na zpožděnou clearance a účinnost ACT a její potenciální rozšíření v rámci Jižní Ameriky i mimo ni.

Molekulární studie ukázaly, že částečná rezistence na artemisinin se objevila nezávisle na sobě na několika místech v GMS a rozšířila se v rámci subregionu. Mutace K13 identifikovaná v Jižní Americe se rovněž objevila nezávisle. Nedávné studie in vitro a molekulární studie navíc prokázaly vznik částečné rezistence k artemisininu ve Rwandě; důležité je, že parazité rezistentní k lékům se objevili nezávisle a nerozšířili se do Afriky z jihovýchodní Asie. K částečné rezistenci na artemisinin došlo v důsledku několika faktorů: špatných léčebných postupů, nedostatečného dodržování předepsaných antimalarických režimů pacienty a široké dostupnosti perorální monoterapie na bázi artemisininu a nestandardních forem léku.

Jaký je současný stav selhání ACT ve světě?

Samotná rezistence na artemisinin vede k selhání léčby jen zřídka. Rezistence parazitů malárie na partnerské léky ACT však může vést k selhání léčby (bez ohledu na přítomnost částečné rezistence na artemisinin). V důsledku toho selhává několik ACT v oblasti Velkého Mekongu, kde byla zjištěna rezistence jak na artemisinin, tak na partnerské léky ACT.

Geografický rozsah problému by se mohl rychle rozšířit a mít významné důsledky pro veřejné zdraví: rozšíření nebo nezávislý vznik rezistence na partnerské léky nebo rezistence na více léků v celosvětovém měřítku by mohl představovat hrozbu pro veřejné zdraví, protože v současné době není k dispozici žádný alternativní antimalarikum se stejnou úrovní účinnosti a snášenlivosti jako ACT.

Účinnost ACT doporučených WHO se hodnotí prostřednictvím studií terapeutické účinnosti (TES). Tyto studie prováděné v pravidelných intervalech na stejných pracovištích umožňují včasné zjištění poklesu účinnosti léku a poskytují důkazy pro vedení národní politiky léčby malárie.

Jak WHO podporuje země v jejich úsilí o řešení vícečetné lékové rezistence, včetně částečné rezistence na artemisinin a rezistence na partnerské léky ACT?“

WHO spolupracuje s národními programy boje proti malárii, výzkumnými institucemi a dalšími partnery – v rámci GMS i mimo něj – na mapování výskytu částečné rezistence na artemisinin a rezistence na partnerské léky; ta je stejně důležitá vzhledem k důsledkům, které lze pozorovat v podobě selhání léčby ACT.

TES zůstávají primárním nástrojem pro sledování účinnosti národně doporučené antimalarické léčby ve všech zemích. Molekulární markery jsou přínosem pro signály včasného varování nebo pro zkoumání, zda selhání léčby ACT bylo důsledkem rezistence. Aby se zlepšila reakce na rezistenci k více léčivům v GMS, země s podporou WHO a partnerů průběžně shromažďují a analyzují kvalitní údaje na sentinelových místech v celém subregionu.

Snížení výskytu malárie v GMS – s konečným cílem její eliminace – zmírní riziko šíření multirezistentních parazitů mimo GMS. WHO ve spolupráci s národními programy boje proti malárii a partnery vedla vypracování Strategie eliminace malárie v subregionu Velkého Mekongu (2015-2030). Tato strategie, která naléhavě vyzývá k okamžitým opatřením, požaduje eliminaci všech druhů lidské malárie v celém GMS do roku 2030, přičemž prioritní opatření jsou zaměřena na oblasti, kde byli identifikováni parazité malárie odolní vůči multirezistentním lékům.

• Strategie eliminace malárie v subregionu Velkého Mekongu (2015-2030)

S technickým vedením WHO vypracovaly všechny země GMS národní plány eliminace malárie. V průběhu realizace těchto plánů v jednotlivých zemích poskytuje WHO průběžnou technickou podporu prostřednictvím svých 5 kanceláří v zemích GMS, regionálních kanceláří v Dillí a Manile a ústředí organizace v Ženevě.

V roce 2017 zahájila WHO program eliminace malárie v Mekongu (MME). Subregionální tým MME v Phnompenhu v Kambodži podporuje strategii eliminace malárie v zemích GMS tím, že usnadňuje koordinaci a dialog mezi partnery, komunikuje s externími zúčastněnými stranami a koordinuje přeshraniční iniciativy.

Naléhavá opatření nyní přinesou v dlouhodobém horizontu významné úspory a zlepší udržitelnost a dopad intervencí proti malárii na veřejné zdraví po celém světě.

Kdo toto úsilí financuje?

Boj za odstranění malárie v SVS je podporován štědrými příspěvky řady dárců, včetně: australského ministerstva zahraničních věcí a obchodu, Nadace Billa & Melindy Gatesové, Globálního fondu pro boj proti AIDS, tuberkulóze a malárii (Global Fund), britského ministerstva pro mezinárodní rozvoj a Agentury USA pro mezinárodní rozvoj.

V reakci na výskyt částečné rezistence vůči artemisininům ve Středozemním světě zahájil Globální fond v roce 2013 Regionální iniciativu pro rezistenci vůči artemisininům (RAI). Finanční prostředky poskytnuté prostřednictvím této iniciativy umožnily zemím nákup a distribuci komodit, jako jsou dlouhotrvající insekticidní sítě (LLIN), rychlé diagnostické testy a léky se zajištěnou kvalitou. V roce 2017 Globální fond oznámil rozšíření iniciativy RAI (RAI2E) a na období 2018 až 2020 vyčlenil dalších 242 milionů USD. WHO spolupracuje se zeměmi GMS a Globálním fondem na optimalizaci využití těchto finančních prostředků v subregionu.

Co je třeba ještě udělat pro řešení této hrozby?

Rozšíření preventivních a kontrolních intervencí a realizace všech doporučení WHO vyžadují značné finanční zdroje, dlouhodobý politický závazek a silnou přeshraniční spolupráci. Endemické země mimo GMS – a zejména v africkém regionu WHO, kde si malárie v roce 2017 vyžádala odhadem 404 500 životů – musí rovněž určit další zdroje, aby zabránily vzniku a šíření částečné rezistence na artemisinin a partnerské léky.

Jedním z nejnaléhavějších úkolů je posílit regulaci farmaceutického trhu a jednou provždy odstranit z trhů po celém světě perorální monoterapii na bázi artemisininu a nestandardní léčivé přípravky.

Tento dotaz&A byl původně vydán v dubnu 2013 a naposledy byl aktualizován v květnu 2019.

Poznámky

1. Jaké jsou možnosti léčby? Mezi deriváty artemisininu patří artesunát, artemether a dihydroartemisinin.
2. Artesunát-amodiakin; artesunát-meflochin; artesunát+sulfadoxin-pyrimetamin; artemether-lumefantrin; dihydroartemisinin-piprachin.
3. Prostřednictvím regulačního postupu známého jako článek 58 posuzuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) kvalitu, bezpečnost a účinnost léčivých přípravků, které jsou určeny výhradně pro použití mimo Evropskou unii.