ÚVOD

Žilní tromboembolie (VTE) označuje chorobné stavy, které zahrnují jak hlubokou žilní trombózu (DVT), tak plicní embolii (PE).

Mnoho klinických společností vydalo oficiální pokyny pro diagnostiku DVT a pro diagnostiku PE. Kromě toho má CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) pokyny pro vyloučení žilní tromboembolie .

Všechny pokyny se shodují na tom, že diagnózu VTE lze u pacientů s dostatečně nízkou pravděpodobností VTE stanovit na základě předběžné pravděpodobnosti a vyšetření D-dimerů:

• Negativní výsledek D-dimerů – vyloučit pacienta
• Pozitivní výsledek D-dimerů – provést zobrazovací vyšetření pro potvrzení diagnózy

Všechna mezinárodní i místní doporučení pro diagnostiku VTE se shodují, že u pacientů s dostatečně nízkou předstihovou pravděpodobností, lze vyšetření D-dimerů použít k vyloučení VTE a že u pacientů s vysokou pretestovou pravděpodobností by mělo být buď ihned provedeno potvrzující zobrazovací vyšetření, a pokud to není možné, měli by být ihned léčeni , není v těchto pokynech výslovně vysvětleno, proč nelze D-dimery použít k vyloučení VTE u pacientů s vysokou pretestovou pravděpodobností.

V tomto článku bude vysvětleno a graficky znázorněno, proč nelze D-dimer použít k vyloučení VTE u pacientů s vysokou předtestovou pravděpodobností.

Předtestová pravděpodobnost, nazývaná také skóre klinické pravděpodobnosti, je pravděpodobnost, že osoba má určité onemocnění/stav před získáním jakýchkoli výsledků testu. Předběžná pravděpodobnost u velkých skupin osob (např. populace dané země) je stejná jako prevalence onemocnění v této skupině.

Schéma diagnostického protokolu může vypadat jako na obr. 1.

Obrázek 1: Vývojový diagram pro diagnostiku hluboké žilní trombózy (HŽT) nebo plicní embolie (PE)

Předběžné stanovení vychází z klinických informací a algoritmů. K dispozici je několik skórovacích šablon, například Wellsovo skóre a Ženevské skóre. Původní skórování zahrnovalo tři úrovně: „nízká“, „střední“ nebo „vysoká“ pravděpodobnost. Skórování bylo zjednodušeno na dvě úrovně: „nepravděpodobná“ nebo „pravděpodobná“.

Pacienti s předoperační pravděpodobností „vysokou“, „pravděpodobná DVT“ nebo „pravděpodobná PE“ by měli buď ihned podstoupit potvrzující zobrazovací vyšetření, a pokud to není možné, měli by být ihned léčeni.

Pacienti s pravděpodobností „nízkou“, „střední“, „nepravděpodobná DVT“ nebo „nepravděpodobná PE“ jsou vyšetřeni pomocí D-dimeru. Negativní výsledek D-dimerů znamená, že DVT nebo PE lze vyloučit. Pozitivní výsledek D-dimerů znamená, že pacient musí podstoupit další zobrazovací vyšetření, aby bylo možné diagnostikovat, zda má či nemá DVT nebo PE. Vyloučení je tak hlavním účelem D-dimerového testu. Test používaný k vyloučení musí mít vysokou negativní prediktivní hodnotu, abychom si mohli být jisti, že pacienti, které vylučujeme, nejsou nemocní.

VLIV PREVALENCE NA NEGATIVNÍ PREDIKTIVNÍ HODNOTU

Prediktivní hodnota testu je míra v procentech případů, kdy je hodnota (pozitivní nebo negativní) skutečnou hodnotou, tj.tj. procento všech s pozitivním testem, kteří jsou skutečně nemocní, je pozitivní prediktivní hodnota (PPV) a procento všech s negativním testem, kteří nejsou nemocní, je negativní prediktivní hodnota (NPV).

Prediktivní hodnoty závisí na citlivosti a specifičnosti testu. Silný vliv na prediktivní hodnoty má však také prevalence, tj. podíl nemocných osob v testované populaci.

OBRÁZEK 2. Prevalence, tj. podíl nemocných osob v testované populaci: Prediktivní hodnoty v závislosti na prevalenci. Senzitivita testu = 90 %, specificita = 90 %.

Jak je vidět na obr. 2, NPV klesá s rostoucí prevalencí onemocnění a PPV roste s rostoucí prevalencí onemocnění. Abychom pochopili, proč tomu tak je, uvažujme dvě populace:

• Nikdo v populaci není nemocný (prevalence = 0 %). Pokud jsou v populaci pouze zdravé osoby, je každý negativní výsledek pravdivě negativní a NPV je 100 %.
  Každý pozitivní výsledek je falešně pozitivní a PPV je 0 %.

• Všichni v populaci jsou nemocní (prevalence = 100 %). Pokud jsou v populaci pouze nemocní, je každý negativní výsledek falešně negativní a NPV je 0 %.
  Každý pozitivní výsledek je pravdivě pozitivní a PPV je 100 %.

Vidíme tedy, že prevalence onemocnění ovlivňuje PPV tím, že ovlivňuje míru pravdivě pozitivních a falešně pozitivních výsledků, a NPV tím, že ovlivňuje míru pravdivě negativních a falešně negativních výsledků.

Jelikož u testu na D-dimery je hlavním problémem negativní prediktivní hodnota, zaměřím se v následujícím textu na ni.

PROČ BY MĚLY BÝT TESTY NA D-DIMERY POUŽÍVÁNY POUZE U PACIENTŮ S NÍZKOU/MÍRNOU/NEPRAVDĚPODOBNOU PRETESTOVATELNOSTÍ

Senzitivita testu má silný vliv na negativní prediktivní hodnotu. Snížení citlivosti totiž znamená především zvýšení počtu falešně negativních výsledků; viz obr. 3.

OBR. 3: Vliv citlivosti na negativní prediktivní hodnotu. Specifičnost testu = 50 %.

Vliv specifičnosti na negativní prediktivní hodnotu je minimální, protože snížení specifičnosti znamená hlavně zvýšení počtu falešně pozitivních výsledků; viz obr. 4.

FIG. 4. (Obr. 4): Vliv specificity na negativní prediktivní hodnotu. Senzitivita testu = 95 %.

V pokynech pro diagnostiku DVT a PE jsou testy D-dimerů, které lze použít při diagnostice, rozděleny do skupin :

• Vysoce citlivé testy. Diagnostická citlivost ≥ 95 %.
  Mohou být použity k vyloučení DVT nebo PE u pacientů s „nízkou“, „střední“, „nepravděpodobnou DVT“ nebo „nepravděpodobnou PE“ pretestovou pravděpodobností.

• Středně citlivé testy. Diagnostická citlivost Může být použita k vyloučení DVT nebo PE u pacientů s „nízkou“, „nepravděpodobnou DVT“ nebo „nepravděpodobnou PE“ pretestovou pravděpodobností.

Je známo, že aglutinační testy D-dimerů v místě péče mají citlivost ~85 %, zatímco testy ELISA mají citlivost ~95 % . Specifičnost jednotlivých testů D-dimerů se značně liší, ale obvykle se pohybuje v rozmezí 30-70 % . Proto jsou následující údaje založeny na srovnání NPV jako funkce prevalence pro dva hypotetické testy, které budeme nazývat Assay95 a Assay85:

• Assay95
  • Citlivost 95 % (spodní hranice citlivosti ve skupině s vysokou citlivostí D-dimerů)
  • Specifičnost 50 %
• Assay85
  • Citlivost 85 % (typická citlivost ve skupině středně citlivých testů D-dimerů)
  • Specifičnost 50 %.

Proč by se tedy testy D-dimerů neměly používat k vyloučení žilní tromboembolie u pacientů s „vysokou“ předoperační pravděpodobností? Abychom to pochopili, musíme si uvědomit, co nám říká negativní prediktivní hodnota.

Je-li NPV 95 %, víme, že v 95 % případů, kdy máme negativní výsledek, pacient není nemocný. Pak také víme, že v 5 % případů, kdy máme negativní výsledek, je pacient skutečně nemocný.

Pokud odmítneme všechny s negativním výsledkem a NPV je 95 %, pak 5 % všech, které odmítneme na základě negativního výsledku, bude nemocných. V našem případě, kdy hovoříme o pacientech s podezřením na žilní tromboembolii, mohou být důsledky chybné diagnózy závažné a mohou zahrnovat i fatální plicní embolii.

Co je přijatelná NPV? Nejlépe by měla být 100 %, ale to není vždy možné. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vyžaduje různé úrovně schválení pro testy D-dimerů v závislosti na tom, zda je tvrzení určeno pro „pomoc při diagnostice VTE“ nebo pro „vyloučení VTE“ .

Co se však týče NPV, je požadavek FDA pro obě tvrzení stejný: NPV ≥ 97 %. Při splnění tohoto požadavku bude nemocných 3 % nebo méně z těch, kteří budou vyloučeni na základě negativního výsledku D-dimerů.

Směrnice pro diagnostiku DVT od American College of Chest Physicians odhaduje, že prevalence DVT ve skupině s „nízkou“ pravděpodobností testu je ~5,0 %, ve skupině se „střední“ pravděpodobností testu je ~17 % a ve skupině s „vysokou“ pravděpodobností testu je ~53 %.

Španělský národní konsenzuální dokument o diagnostice, stratifikaci rizika a léčbě pacientů s plicní embolií odhaduje, že prevalence PE ve skupině s „nízkou“ pravděpodobností provedení testu je ~10 %, ve skupině se „střední“ pravděpodobností provedení testu je ~25 % a ve skupině s „vysokou“ pravděpodobností provedení testu je >60 %.

Prevalence pro „DVT nepravděpodobnou“ předčasnou pravděpodobnost je ~6 % a prevalence pro „PE nepravděpodobnou“ předčasnou pravděpodobnost je ~12 % .

To znamená, že NPV pro skupiny s „nepravděpodobnou“ předtestovou pravděpodobností budou dosti podobné NPV pro odpovídající skupiny s „nízkou“ předtestovou pravděpodobností (prevalence ~5 %, resp. ~10 %), a proto se jimi samostatně nezabýváme.

Při použití odhadované prevalence pro výpočet NPV pro naše dva hypotetické testy D-dimerů dostaneme NPV uvedené v tabulce I.

Pokud tyto hodnoty porovnáme s požadavkem FDA na NPV ≥ 97 %, vidíme, že tento požadavek je splněn pouze pro Assay95 pro skupiny s „nízkou“ a „střední“ pravděpodobností testu. U testu85 je tento požadavek splněn pouze pro skupiny s „nízkou“ pravděpodobností testování.

Žádný z testů nemá dostatečně vysokou NPV, aby mohl být použit pro vyloučení ve skupinách s „vysokou“ pravděpodobností testování. Pokud by byly použity pro skupiny s „vysokou“ pravděpodobností testu, nejhorším případem by bylo použití testu Assay85 pro vyloučení pacientů s PE s „vysokou“ pravděpodobností testu. V tomto případě by 31 % vyřazených bylo skutečně nemocných s vysokým rizikem smrtelné PE. To proto, že NPV je 69 %.

To znamená, že když odmítneme pacienty s negativním výsledkem D-dimerů, 69 % z nich nebude nemocných, ale zbývajících 31 % z nich nemocných BUDE.

			Předtestová pravděpodobnost
Stav onemocnění	Vyšetření	Citlivost*	„nízká“	„střední“	„vysoká“
			Negativní prediktivní hodnota, %
DVT	Assay95	95 %	100	98	90
	Assay85	85 %	98	94	75
PE	Rozbor95	95 %	99	97	87
	Rozbor85	85 %	97	91	69

Tabulka I: Negativní prediktivní hodnoty pro různé skupiny s předběžnou pravděpodobností a pro DVT a PE
*Specifičnost = 50 %

Údaje z tabulky I jsou graficky znázorněny na obr. 5 a obr. 6; viz níže.

Obr. 5: Negativní prediktivní hodnoty v závislosti na prevalenci. Zobrazena prevalence DVT pro skupiny s „nízkou“, „střední“ a „vysokou“ prevalencí.

Obr. 6: Negativní prediktivní hodnoty v závislosti na prevalenci. Zobrazena prevalence PE pro skupiny s „nízkou“-, „střední“- a „vysokou“- předtestovou pravděpodobností.

Z obr. 5 a obr. 6. 6 je patrné, že test Assay85 s nejnižší citlivostí lze použít pouze v populacích s velmi nízkou prevalencí DVT nebo PE, což odpovídá prevalenci ve skupinách s „nízkou“-prevalencí, zatímco test Assay95 s vysokou citlivostí lze použít v širším rozsahu prevalence, což odpovídá prevalenci ve skupinách s „nízkou“- a „střední“-prevalencí.