Úvod

Plasmocytární myelom (PCM) tvoří 10-15 % všech hematopoetických neoplazií. Toto onemocnění vykazuje převahu mužů s mediánem věku diagnózy 70 let. Klinicky jsou pacienti při prezentaci buď symptomatičtí, nebo asymptomatičtí. Symptomatičtí pacienti mají známky poškození koncových orgánů, jako je hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a lytické kostní léze, přičemž vyšetření séra a moči vykazují zvýšené hladiny M-proteinu . PCM vykazuje diseminované postižení kostní dřeně klonálním infiltrátem plazmatických buněk. IgG PCM představuje 70 % případů, následuje IgA. Ačkoli byly hlášeny případy IgD nebo IgE PCM, tyto případy se vyskytují zřídka, přičemž v současné literatuře je uváděno méně než 50 případů IgE PCM.

IgE PCM byl poprvé popsán v roce 1967 s odhadovanou prevalencí <0,1 % všech plazmocytárních neoplazií . U pacientů s IgE PCM je pozorována podobná epidemiologie a klinický obraz ve srovnání s pacienty s jinými myelomy. U pacientů s IgE myelomem byla častěji pozorována anémie, Bence-Jonesova proteinurie a progrese do sekundární plazmocytární leukémie .

Klinická anamnéza

78letý muž byl odeslán k nefrologovi pro renální insuficienci. Rutinní vyšetření krve ukázalo kreatinin 12,2; imunofixace séra prokázala volný monoklonální pás lehkých řetězců lambda a nízký poměr lehkých řetězců kappa/lambda; imunofixace moči rovněž prokázala volný pás lehkých řetězců lambda. Byl přijat do nemocnice pro zhoršující se urémii a nutnost arteriovenózního přístupu pro hemodialýzu. Jeho významná anamnéza zahrnovala hypertenzi, chronické onemocnění ledvin, anémii a karcinom prostaty (stav po radikální prostatektomii). Současně pacient zaznamenal úbytek hmotnosti a únavu. Vstupní laboratorní vyšetření odhalilo normocytární anémii (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dl, trombocyty 138 k/uL). Kreatinin byl 14,14 a BUN 84. Vápník byl 8,2 s albuminem 4,1 a LDH 222. Elektroforéza sérových bílkovin prokázala abnormální pás v oblasti beta; imunofixace séra prokázala volný protein lambda M. Poměr lehkých řetězců kappa/lambda v séru byl 0,12 (referenční rozmezí 0,26-1,65). Sérologické studie odhalily abnormální pás ve frakci beta při elektroforéze bílkovin séra a volný protein lambda M při imunofixaci séra. Byly získány kvantitativní sérové hladiny imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM a IgE) (tabulka 1), které potvrdily přítomnost paraproteinu IgE-lambda. Volné lehké řetězce lambda (free lambda 4525) v séru a moči s poměrem kappa/lambda 0,05. Náhodná bílkovina v moči byla 78 mg/dl a celková bílkovina vypočtená na 404,5 mg/dl. M protein v moči byl vypočten na 30,34 mg/dl. Elektroforéza moči prokázala abnormální pás v oblastech gama a imunofixace moči prokázala monoklonální volné lehké řetězce lambda. CT vyšetření hrudníku odhalilo četné lytické léze v oblasti žeber a obratlových těl, což se týkalo plazmocytárního nádoru; skeletální vyšetření prokázalo četné lytické léze v celém kostním skeletu.

Tabulka 1. Byly získány kvantitativní sérové hladiny imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM a IgE), které potvrdily přítomnost paraproteinu IgE-lambda.

	Výsledky (červenec 2017)	Referenční limity
IgG	1210	700-1600 mg/dl
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/l
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/l
Beta 2 mikroglobulin	33,1	0,0-2.6 mg/l
Imunoglobulin E, celkový	614	0-100 IU/ml

Byla provedena biopsie kostní dřeně, která odhalila plazmocytární myelom s restrikcí lehkých řetězců lambda. Proto byla stanovena diagnóza IgE lambda PCM. Během hospitalizace pacient podstoupil léčbu cyklofosfamidem, bortezomibem a dexametazonem (tabulka 1).

Byla provedena aspirace kostní dřeně a biopsie

Aspirace kostní dřeně a biopsie. Stěry z aspirátu kostní dřeně obsahovaly roztroušené elementy kostní dřeně se zvýšeným počtem zralých vzhledově plazmatických buněk. Jádrová biopsie odhalila mírně hypocelulární (celková buněčnost 30-40 %) dřeň s intersticiálním, paratrabekulárním a fokálně difuzním infiltrátem plazmatických buněk (obrázek 1A). Tyto plazmatické buňky tvořily 50 % celkové buněčnosti a vykazovaly pozitivitu na CD138 (obrázek 1B) a lambda in situ hybridizaci (obrázek 1C). Další výsledky imunohistochemie ukázaly, že tyto plazmatické buňky jsou negativní pro kappa in situ hybridizaci, IgG, IgA, IgM a IgD (obr. 1D-H).

Obrázek 1. Vlivem imunohistochemie se tyto plazmatické buňky staly negativními pro kappa in situ hybridizaci, IgG, IgA, IgM a IgD (obr. 1D-H). Histopatologie kostní dřeně. (A) V biopsii kostní dřeně byly patrné listy zralých plazmatických buněk se shlukovaným chromatinem, hojnou cytoplazmou a nízkým poměrem jader a cytoplazmy. Plazmatické buňky byly pozitivní na CD138 (B), lambda in situ (C) a negativní na kappa in situ (D). Plazmatické buňky byly rovněž negativní na IgG (E), IgA (F), IgM (G) a IgD (H). (A, H&E, původní zvětšení x100, B, C, D, E, F, G, H, původní zvětšení x 100 v tomto pořadí).

Průtoková cytometrie

Čtyřbarevná průtoková cytometrie provedená na aspirátu kostní dřeně neodhalila žádné známky zvýšeného počtu blastů nebo lymfoproliferativní poruchy.

FISH byla provedena na buňkách kostní dřeně a 11 % buněk (nad laboratorním normálním referenčním rozmezím 4 %) vykazovalo fúzní CCND-1-IGH POZITIVNÍ hybridizační vzorec (obrázek 1).

Diskuse

IgE myelom je vzácný typ myelomu, který údajně tvoří asi 0,01 % všech myelomů. První případ byl popsán v roce 1967 Johanssonem a Bennichem a od té doby se v literatuře objevují pouze jednotlivé kazuistiky . Ačkoli je klinický obraz podobný ostatním myelomům, uvádí se, že častější je hepatosplenomegalie, stejně jako amyloidóza a leukémie z plazmatických buněk . Předpokládá se, že IgE myelom má horší klinický průběh než jiné typy, Renální insuficience se vyskytuje u IgE myelomů stejně jako u jiných typů myelomu a je rovněž ukazatelem špatné prognózy. Průměrná doba přežití byla podle Kairema et al v roce 1999 kratší než u jiných forem myelomu (jeden rok oproti 30 měsícům) a podle Morrise et al v roce 2010 činila 33 měsíců po autologní transplantaci. Zda by současné pokroky v léčbě, které zahrnují inhibitory proteazomu, imunomodulátory a nové látky, vedly k významnému zlepšení, je třeba zjistit.

Všichni pacienti s mnohočetným myelomem se zjevně volným lehkým řetězcem bez IgG nebo IgA M-proteinu musí být vyšetřeni na přítomnost IgD a IgE. Množství imunoglobulinů IgD a IgE v séru může být velmi nízké a může uniknout detekci elektroforézou. Pacientům je někdy stanovena falešná diagnóza nesekrečního myelomu nebo myelomu s lehkými řetězci,

První případ byl hlášen v roce 1967 a doposud bylo popsáno méně než 50 případů . V jednom popsaném případě byl pacient s monoklonální gamapatií IgE neurčitého významu sledován 12 let, než se u něj vyvinul symptomatický MM . Vzhledem k vzácnosti IgE MM jsou poznatky o tomto onemocnění shromážděny z ojedinělých kazuistik a několika malých sérií případů. Přehled 29 publikovaných případů, který provedli Macro et al, uvádí průměrný věk v době diagnózy 62 let s mírnou převahou pacientů mužského pohlaví. Klinické rysy IgE MM jsou podobné jako u IgG MM, IgA MM a MM s lehkými řetězci, stejně jako u IgD MM . Často se vyskytují bolesti kostí, anémie, selhání ledvin, hyperkalcemie, BJP, amyloidóza a zvýšený výskyt PCL. Medián přežití 29 pacientů, který uvádí Macro et al, byl 16 měsíců. Ačkoli doba přežití je obecně krátká, pacient diagnostikovaný s IgE MM ve věku 56 let přežíval více než 20 let a zemřel na chronické komorbidity ve věku 77 let .

Přítomnost t(11;14)(q13;q32) byla zaznamenána u 83 % pacientů s IgM MM, IgE MM a nesekrečním MM. Tato míra byla pětkrát vyšší než míra hlášená u pacientů s IgD MM. Tato translokace je tedy charakteristickým znakem IgE MM . Je charakterizován translokací genu CCND1 a enhanceru těžkého řetězce imunoglobulinu, což vede k nadměrné expresi cyklinu D1. S t(11;14) PCM jsou spojeny odlišné morfologické a imunofenotypové charakteristiky. Až v 50 % hlášených případů byly pozorovány rysy podobné malým lymfocytům nebo lymfoplazmocytům, což často představuje diagnostický problém, protože tyto jednotky mohou napodobovat B-buněčný lymfom. Kromě těchto morfologických znaků byly u PCM t(11;14) příležitostně zaznamenány exprese jak markerů zralých B-buněk, CD19, CD20, PAX5, tak plazmocytárních markerů, CD138 s restrikcí povrchových lehkých řetězců. Proto je klinická korelace v kombinaci s expresí cyklinu D1 prokázanou imunohistochemicky s detekcí fúze IGH/CCND1 pomocí studie FISH zásadní pro formulování správné diagnózy .

Postup hodnocení a léčby IgE MM je podobný jako u ostatních izotypů . Sledování odpovědi na onemocnění u IgE MM může být obtížné kvůli nadměrným hladinám antigenu . Hua a kol. uvádějí zvýšení sérových hladin Krebs von den Lungen-6 (KL-6) u IgE MM a navrhují, aby se KL-6 používal k monitorování onemocnění.

Morris a kol. ve zprávě o souboru 13 pacientů s IgE MM zaznamenali po ASCT míru CR 60 % ve srovnání s celkovou CR 28 % u pacientů s IgG MM, IgA MM a MM s lehkými řetězci. Medián PFS byl v obou skupinách stejný. Medián OS byl u 13 pacientů s IgE MM 33 měsíců ve srovnání s mediánem OS 62 měsíců u běžných typů myelomu.

Závěr

IgD MM a IgE MM jsou neobvyklé varianty myelomu. Jejich klinické rysy jsou podobné jako u ostatních izotypů, ale zdá se, že u IgD MM je zvýšený výskyt amyloidózy a EMD a u IgE MM zvýšený výskyt PCL. Pokud existuje podezření na diagnózu myelomu a v séru nebo moči je zjištěn pouze monoklonální lehký řetězec, musí být pacient vyšetřen na přítomnost monoklonálního proteinu IgD a IgE. Jedinečné morfologické a imunofenotypové charakteristiky IgD a IgE t(11;14) PCM mohou vyžadovat další studie FISH a mohou být velmi závislé na klinickém obrazu, aby bylo možné u těchto pacientů stanovit přesnou diagnózu. Ačkoli je odpověď na chemoterapii a ASCT uspokojivá, OS je kratší. Většina uváděných údajů o IgD MM a IgE MM však byla hlášena před dostupností nových látek, které se nyní v tomto prostředí používají (thalidomid, bortezomib a lenalidomid). Odpověď na léčbu u pacientů s IgD MM je podobná jako u pacientů s jinými izotypy myelomu; doba přežití je však obecně kratší než u pacientů s běžnými myelomy. V současné éře nové léčby a autologní transplantace bylo hlášeno lepší přežití u pacientů s IgD MM, kteří podstoupili ASCT, ve srovnání s těmi, kteří ji nepodstoupili. Je zapotřebí dalších studií, které nám pomohou lépe porozumět biologii vzácných myelomů a dále zlepšit výsledky pacientů.

Podle našich znalostí je náš pacient prvním pacientem s IgE myelomem s ESRD na hemodialýze. Přestože hladina IgE a beta 2 mikroglobulinu u pacienta při kombinované chemoterapii klesla, jeho renální funkce se nezlepšily. Zda to bylo způsobeno jinou etiologií, nebo jednoduše ireverzibilitou renálního selhání myelomu, se nepodařilo určit.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) Vzácný a unikátní případ agresivního IgE-k plazmocytárního myelomu u 28leté ženy, který se zpočátku prezentoval jako orbitální útvar. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. Patologie a genetika nádorů krvetvorných a lymfatických tkání. IARC Press, Lyon, str: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) Mnohočetný myelom typu IgE s pozdním rozvojem IgA2 kappa a plazmocelulární leukémie. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE mnohočetný myelom. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE mnohočetný myelom: nová kazuistika. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plazmocytární myelom a příbuzné nádory. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: A review of IgD and IgD variants (Přehled variant IgD a IgD). Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translokace t(11;14)(q13; q32) je charakteristickým znakem IgM, IgE a nesekrečních variant mnohočetného myelomu. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE mnohočetný myelom. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoklonální gamapatie a amyloidóza. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Imunologické studie an atypický (myelomový) imunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD a IgD varianty myelomu: Cenné poznatky a terapeutické možnosti. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.

.